一種適於製備維a酸水溶性製劑的水溶基質的製作方法

2023-05-06 14:56:06

專利名稱：一種適於製備維a酸水溶性製劑的水溶基質的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種水溶基質，尤其涉及一種不含水但能水溶的適於製備維A酸水溶 性製劑的基質及其在製備維A酸水溶性製劑中的應用。技術背景
維A酸是體內維生素A的代謝中間產物，主要影響骨的生長和促進上皮細胞增生、 分化、角質溶解等代謝作用。用於治療尋常痤瘡、銀屑病、魚鱗病、扁平苔癬、毛髮紅糠疹、毛 囊角化病、鱗狀細胞癌及黑色素瘤等疾病。臨床常見半合成外用藥物有全反式維A酸、13 順維A酸、他扎羅丁、阿達帕林。
維A酸的藥理作用
表皮角質形成細胞、黑色素細胞及真皮成纖維細胞都是維A酸作用重要的靶細 胞。維A酸顯著的藥理活性之一是誘導表皮增生，使顆粒層和棘細胞層增厚，可能是維A酸 對表皮細胞的直接作用，也可能是通過調節表皮生長因子的絲裂原作用，受作用的表皮細 胞可見到DNA合成和絲分裂指數增加。另一個重要作用是在表皮細胞分化後期通過影響 Kl、KlO角蛋白酶解、，影響絲聚蛋白原至絲聚蛋白過程及交聯包膜形成促進表皮顆粒層細 胞向角質層分化。維A酸可顯著抑制實驗性粉刺生成，通過調節毛囊皮脂腺上皮角化異常 過程去除角質栓，從而起到防止及消除粉刺皮損作用。維A酸可影響黑色素細胞的黑色素 生成，其作用是多位點的，對酪氨酸羥化酶、多巴氧化酶及二羥基吲哚氧化酶等三型催化酶 活性都有抑制作用，從而降低黑色素形成、減輕皮膚色素沉著。維A酸對正常人黑色素細胞 酪氨酸酶活性和黑色素成分都無影響。當皮膚發生生理性老化、或受藥物、紫外線輻射及 創傷傷害時，維A酸可糾正或預防有害因素對真皮結締組織生化成分及形態結構引起的異 常，刺激皮膚細胞外基質蛋白合成，在真皮上部加速形成新的結締組織帶，並可提高傷口部 位的張力強度。維A酸對正常皮膚膠原合成無影響。此外，維A酸對白細胞趨化有抑制活 性，從而起到抗炎作用。全反式維A酸對皮脂腺及其分泌無直接影響。毒理學口服維A酸 對實驗動物(包括小鼠、大鼠、地鼠、兔、猴等)和人都有很強的致畸作用。皮膚局部外用維 A酸對處於胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母體有明確的胚胎毒性及致畸性，並可引起母 體系統毒性。但迄今回顧性資料未發現人皮膚局部用藥後引起畸胎。維A酸對皮膚有刺激 性。上述實驗動物的皮膚反應較人反應顯著為重，可隨藥物濃度和給藥次數引起不同程度 皮膚刺激性炎症，紅腫、糜爛，削弱角質層屏障，使藥物吸收增加，引起系統毒性。人皮膚外 用雖有刺激性但並沒有上述嚴重反應。可能由於動物和人的皮膚結構差異及對維A酸刺激 的敏感性不同所致。所以有關動物維A酸局部給藥的安全性資料及對臨床用藥安全性的預 測意義應慎重評估。
目前，臨床上外用的維A酸製劑是軟膏或者乳膏，軟膏在水中不溶解，藥物洗除不 便，易汙染衣物。乳膏含有水，易氧化變性失效。鑑於此，開發適於配製維A酸水溶性製劑具有重要意義。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明的目的在於提供一種不含水但能水溶的適於製備維 A酸水溶性製劑的基質及其在製備維A酸水溶性製劑中的應用。
本發明所述適於製備維A酸水溶性製劑的水溶基質，其特徵在於，由如下重量份 的組分共融混勻製成
聚氧乙烯00)硬脂酸酯50 60份
脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份
甘油10 20份。
上述水溶基質優選由如下重量份的組分共融混勻製成
聚氧乙烯00)硬脂酸酯50份
脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份
甘油20份。
本發明所述水溶基質在製備維A酸水溶性製劑中的應用。
其中，具體實施方式
是以所述水溶基質為溶劑加入維A酸，配製成以質量百分比 計含維A酸0. 025% 0. 的水溶膏或水溶棒。
上述水溶膏或水溶棒中維A酸的含量以質量百分比計分別優選為0. 025%、 0. 05%或 0. 1%ο
利用本發明所述水溶基質可以製成應用方便的維A酸水溶藥物製劑。
具體地，如維A酸水溶膏或水溶棒，其含有中國藥典規定量的維A酸和相應製劑用 量的本發明所述的水溶基質。
本發明所述維A酸水溶藥物製劑質量控制方法
1.形狀本品為淡黃色，膏狀或口紅狀。
2.鑑別
(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中.供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶 液主峰的保留時間一致。
(2)取本品適量，加酸性異丙醇溶液(取0. lmol/L鹽酸溶液1ml，加異丙醇至 1000ml)攪拌均勻，濾過，取濾液.用上述溶劑稀釋製成每Iml中約含維A酸4 μ g的溶液， 照紫外-可見分光光度法(2010版中國藥典附錄IV A)測定，在352nm的波長處有最大吸 收
3.檢查
微生物限度無菌操作，稱取本品5g，立即加入已融化並保溫45°C中，隨即搖勻，分 次加入已保溫45°C滅菌生理鹽水共85ml，隨即搖勻，使成均勻乳濁液，即為1 20供試液。 照微生物限度檢查法(中國藥典2010年版二部附錄XI J)檢查，每1克含菌數不得過1000 個，黴菌數不得過100個，並不得檢出綠膿桿菌與金黃葡萄球菌。
其他應符合軟膏劑項下有關的各項規定(中國藥典2010年版二部附錄I F)。
4.含量測定
避光操作。精密稱取本品適量(約相當於維A酸Img)，置小燒杯中，加異丙醇 10ml，攪勻，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二 部附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水-冰醋酸(75 25 0.5)為流動相；檢測波長為350nm。分別取維A酸對照品與 異維A酸對照品適量，用異丙醇溶解，並用甲醇稀釋製成每Iml中約含維A酸與異維A酸各 IOyg的溶液.取20 μ 1進行測定，理論板數按維A酸峰計算不低於3000，維A酸峰與異維 A酸峰的分離度應符合要求。測定法精密稱取本品適量(約相當於維A酸Img)，置小燒杯 中，加異丙醇10ml，攪勻，用甲醇分次轉移至IOOml量瓶中，超聲處理10分鐘，放冷至室溫， 加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖 』另 取維A酸對照品約10mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加異丙醇IOml使溶解，用甲醇稀釋至 刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定。按外標法以 峰面積計算，即得。
本發明應用固體或半固體表面活性劑開發出了一種不含水但能水溶的基質，並利 用其製備出了維A酸水溶性製劑。在製劑製備整個過程中不與水接觸，不影響維A酸的穩 定性，充分保證了藥效。
本發明選用的表面活性劑聚氧乙烯00)硬脂酸酯(簡稱S-40)、脂肪醇聚氧乙烯 醚在水中易溶解，保證了以其製備的藥物製劑洗除方便；並且還實現了藥物製劑應用不需 用手直接接觸藥物，減少了藥物的浪費及對手的刺激。
本發明以水溶基質製備了系列濃度的維A酸水溶藥物製劑，避免了藥物汙染衣物 及皮膚吸收的不良反應。
具體實施方式
實施例1
水溶基質製備
以每重量份為1公斤計，稱取如下組分
聚氧乙烯00)硬脂酸酯50份
脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份
甘油20份；
將稱後的上述組分共融混勻，製成水溶基質。
實施例2
水溶基質製備
以每重量份為1公斤計，稱取如下組分
聚氧乙烯00)硬脂酸酯60份
脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 30份
甘油10份；
將稱後的上述組分共融混勻，製成水溶基質。
實施例3
選用實施例1製備的水溶基質為溶劑加入維A酸，配製成以質量百分比計含維A 酸0. 025%,0. 05%或0. 的水溶膏。
實施例4
選用實施例2製備的水溶基質為溶劑加入維A酸，配製成以質量百分比計含維A 酸0. 025%,0. 05%或0. 的水溶棒。
實施例5
以實施例4所述維A酸水溶棒治療銀屑病臨床研究
60例銀屑病患者，男34例，女沈例。用維A酸水溶棒治療，結果顯示皮損完全 或幾乎完全清除的患者佔87% (52/60)。
實施例6
以實施例4所述維A酸水溶棒治療痤瘡臨床研究
60例尖銳溼疣患者，男31例，女四例。用維A酸水溶棒治療，結果顯示皮損完 全或幾乎完全清除的患者佔90% (54/60)。
權利要求
1. 一種適於製備維A酸水溶性製劑的水溶基質，其特徵在於，由如下重量份的組分共 融混勻製成
2.如權利要求1所述的水溶基質，其特徵在於，由如下重量份的組分共融混勻製成
3.權利要求1或2所述水溶基質在製備維A酸水溶性製劑中的應用。
4.如權利要求3所述的應用，其特徵在於，以所述水溶基質為溶劑加入維A酸，配製成 以質量百分比計含維A酸0. 025% 0. 1 %的水溶膏或水溶棒。
5.如權利要求4所述的應用，其特徵在於，所述水溶膏或水溶棒中維A酸的含量以質量 百分比計分別為0. 025%,0. 05%或0. 1%ο
6.一種維A酸水溶膏或水溶棒，其特徵在於，含有中國藥典規定量的維A酸和相應製劑 用量的權利要求1或2所述的水溶基質。聚氧乙烯GO)硬脂酸酯 脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 甘油50 60份 30份 10 20份。聚氧乙烯GO)硬脂酸酯 脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加0) 甘油50份 30份 20份。
全文摘要
本發明公開了一種適於製備維A酸水溶性製劑的水溶基質，由如下重量份的組分共融混勻製成聚氧乙烯(40)硬脂酸酯50～60份、脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)30份、甘油10～20份。本發明還公開了所述水溶基質在製備維A酸水溶性製劑中的應用，即以所述水溶基質為溶劑加入維A酸，配製成以質量百分比計含維A酸0.025％～0.1％的可水溶的膏狀體或柱狀體。本發明的水溶基質不含水但可在水中溶解，保證了以其製備的藥物製劑洗除方便；並且還實現了藥物製劑應用不需用手直接接觸藥物，減少了藥物的浪費及對手的刺激。
文檔編號A61K31/203GK102038954SQ20101061126
公開日2011年5月4日 申請日期2010年12月29日 優先權日2010年12月29日
發明者王曉東, 閆軍, 陳聲利 申請人:濟南市皮膚病防治院