星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及製備方法
2023-05-06 06:15:51 2
專利名稱：星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及製備方法
技術領域：
本發明屬分子生物醫藥材料領域，具體涉及一種可用於同時傳遞化療藥物與基因的星形聚合物的製備方法。
背景技術：
聚乳酸是目前研究最多的可生物降解材料之一，是一種無毒、無刺激性的完全生物降解材料，其主鏈含有不穩定易被水解或酶解的化學鍵，在體內降解為乳酸能參與人體代謝，易從體內排出而不積蓄，具有低的免疫原性和良好的生物相容性，可安全用於體內， 因此，常被用作可生物降解的藥物載體。甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)是一種多功能的水溶性單體，具有烯烴、 胺類化合物的特性，可用作非水分散性抗靜電劑、含氯聚合物穩定劑、乳化劑以及陽離子沉澱劑等。以DMAEMA為單體可以合成大小和價態均一的聚合物分子，由其製備的高聚物 PDMAEMA在水溶液中顯示出pH和溫度響應性及良好的生物相容性。PDMAEMA分子結構中同時存在親水性的叔胺基、羰基和疏水性的烷基基團，且兩類基團在空間結構上互相匹配，當體系溫度或PH改變時可造成氫鍵的形成與破壞，從而產生了高分子相態的變化。聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)作為基因載體，能很好地親合DNA，在不同細胞中起媒介傳遞作用，而且它也是一種有效的轉染體。它可以保護質粒被核酸酶降解，並且細胞轉染時與細胞膜的反應較小，具有生物相容性、抗凝血功能，可以廣泛地用在藥物靶向和緩釋、DNA傳送載體及生物相容性材料等方面，因此它在生物醫學材料上有著廣闊的的應用前景。兩親性嵌段共聚物在水中溶解後可自發形成由親水性外殼和疏水性內核組成的高分子膠束，膠束直徑在納米級範圍(< 200nm)，疏水嵌段組成的核可以用作微藥庫，完成對藥物的增溶和包裹。由於大多數藥物是疏水的，它們可以通過化學鍵合或者物理包埋的方式結合到膠束的核內，形成納米聚合物膠束載體系統。
發明內容
本發明的目的是提供一種星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，其結合開環聚合法、原子轉移自由基聚合法和點擊化學法，合成了星形兩親性聚乳酸-b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物，是一種親水鏈段含陽離子基團的星形兩親性聚合物。該共聚物核可以包載疏水性化療藥物，帶陽離子基團的鏈段可以靜電複合基因，從而實現化療藥物與基因的同載。所述共聚物的結構式如下
權利要求
1.星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於所述共聚物的結構式如下
2.權利要求1中的星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物的製備方法，其特徵在於所述方法包括下列步驟(1)ATRP法合成端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯取0.1 IOml 丁炔醇和0. 1 15ml 2-溴異丁醯溴溶於1 IOOml 二氯乙烷中，加入0. 1 5ml三乙胺，冰浴條件下反應 1 5h，合成了端炔基小分子引發劑；取1 IOg的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯加入到容器中，按[引發劑]/[CuBr]/[配體]=1 0.1 10 0. 1 20配比，再加入前面合成的含端炔基的引發劑、催化劑溴化亞銅和1，4，7，10，10_六甲基三亞乙基四胺(HMTETA)，在無水無氧的條件下，聚合溫度為50 80°C，反應15 30小時，反應合成了含端炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；(2)開環聚合法合成疊氮化聚乳酸將0.1 5. Og三溴新戊醇與0. 1 IOg疊氮化鈉溶於10 100mlN，N-二甲基甲醯胺(DMF)中，通惰性氣體，在50 80°C下反應1 5d，將三溴新戊醇中的三個溴原子完全疊氮化；然後將1 IOg乾燥過的D，L-丙交酯置於反應管中，以前面合成的疊氮化三溴新戊醇為引發劑，辛酸亞錫為催化劑(催化劑的用量與丙交酯單體摩爾質量比為100 2000 1)，100 150°C下，反應10 15h，反應得到疊氮化的聚乳酸；(3)點擊化學法合成星形PLA-b-PDMAEMA聚合物按疊氮化聚乳酸/CuBr/配體的摩爾比為1 3 10 5 20的比例將疊氮化聚乳酸、溴化亞銅和配體加入到反應管中，再加入過量的含端炔基的PDMAEMA，5 20ml四氫呋喃，將反應管抽真空後置於油浴中30 60V反應10 20h，合成了 AB3型星形兩親性聚乳酸_b_聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯嵌段共聚物。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述的丁炔醇可以用其它含炔基的醇代替，可以選自丙炔醇，甲基戊炔醇，二甲基己炔醇等。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述的通過改變單體 DMAEMA與小分子引發劑初始投料比，可以獲得一系列不同臂長的星形共聚物。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於步驟(2)中所述的可以通過改變反應條件獲得不同分子量的疊氮化聚乳酸，其分子量控制在2000 20000。
全文摘要
本發明涉及星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物及製備方法，以丁炔醇與2-溴異丁醯溴的酯化反應產物2-溴異丁酸丁炔醇酯為引發劑，溴化亞銅1，4，7，10，10-六甲基三亞乙基四胺為催化體系通過原子轉移自由基聚合合成含端炔基官能團的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯；以疊氮化三溴新戊醇為引發劑，辛酸亞錫為催化劑，通過丙交酯開環聚合法合成具有疊氮官能團的聚乳酸；以點擊化學將PDMAEMA臂與具有疊氮官能團的聚乳酸偶聯，得到AB3型星形聚乳酸-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯兩親性嵌段共聚物(SPLA-b-PDMAEMA)。本發明製備的星形聚合物生物相容性好、穩定性好，是基因與藥物同載的潛在載體，在抗腫瘤藥物載體方面有很好的應用前景。
文檔編號C08F120/34GK102268137SQ201110119598
公開日2011年12月7日 申請日期2011年5月10日 優先權日2011年5月10日
發明者何立剛, 侯晶晶, 原續波, 盛京, 龍麗霞 申請人:天津大學