噠嗪衍生物及其作為抗小rna病毒感染藥物的用途的製作方法

2023-05-17 02:05:01

專利名稱：噠嗪衍生物及其作為抗小rna病毒感染藥物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及取代的噠嗪衍生物或其藥學可接受的鹽或水合物，含它們的藥用組合物，以及作為抗小RNA病毒感染藥物在預防和/或治療小RNA病毒引起的病毒性疾病中的用途。
背景技術：
小RNA病毒科是已知最小的動物RNA病毒，它共有7個屬，即鼻病毒屬、腸道病毒屬、口瘡病毒屬、心臟病毒屬、肝病毒屬、以及雙艾柯病毒屬，另外還有一些未分類的小RNA 病毒。小RNA病毒可以引起諸如呼吸疾病、手腳口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質炎、 心臟血管疾病、出血性結膜炎、肝炎等多個系統的疾病。80年代後期病毒學取得了很大進展。病毒生命周期中的幾個重要事件已經被很好的描繪，許多分子靶標也已被驗證，近年來隨著許多新型的抗病毒藥物的出現也促使病毒學的發展達到高潮。小RNA病毒抑制劑正在進行活性研究。這些抑制劑的作用靶標包括病毒衣殼蛋白1 (VPl)，一種相對保守的衣殼結構介導病毒的吸附/脫殼過程。不同血清型病毒的VPl高度保守結構，但是對於病毒的複製非常必要，作用於這個靶標的抑制劑和可能成為抗細小RNA病毒的藥物，其中Pirodavir是典型代表(ANTIMICROBIAL AGENTS ANDCHEMOTHERAPY, 36 (4)，727-732)，該化合物在體內外均表現出顯著的抗鼻病毒(HRV)活性。文獻Bioorg Med Chem. 2009，17 :621-6 公開了一系列對HRV具有較好抑制活性的化合物，其中化合物4-{2-[N-(3-氯噠嗪-4-基)哌啶-4-基]乙氧基}苯甲酸乙酯(5f)和 3，6-二氯-4-{4-[2-(4-乙氧基苯氧基)乙基]哌嗪-l-基}噠嗪(5c)的活性與Pirodavir 相當，但毒性相對較低，選擇性指數較高。然而，本領域仍然需要有結構新穎的、有效的、並且任選具有一種或多種在生理學和/或物理化學方面具有優點的抗病毒劑。

發明內容
本發明的目的是尋找並開發一類新型的作用於VPl的小分子化合物，其可阻止病毒的黏附和脫殼，具有小RNA病毒抑制活性，從而達到預防和/或治療小RNA病毒引起的疾病的目的。本發明人經過研究現已發現，具有下面通式I的化合物可作用於小RNA病毒的 VPl來阻止病毒的黏附及脫殼，因此可用於預防和/或治療小RNA病毒引起的疾病。本發明基於上述發現而得以完成。為此，本發明第一方面提供式I化合物
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
3.權利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
4.權利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
5.權利要求1的化合物，其選自3--{4--[3--(4-乙氧基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，3--{4--[3--(4-甲基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，3--{4--[3--(4-乙基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯-噠嗪，3--{4--[3--(4-異丙基苯氧基)丙基]哌嗪-1-基} -6-氯噠嗪，4--{3--[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酸甲酯，和4--{3--[4-(6-氯噠嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯甲酸乙酯，或其藥學可接受的鹽或水合物。
6.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1至5任一項所述化合物或其藥學可接受的鹽或水合物，以及任選的一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
7.權利要求1至5任一項所述化合物或其藥學可接受的鹽或水合物或者權利要求6所述藥物組合物在製備用於治療和/或預防與病毒感染有關的疾病或病症的藥物中的用途。
8.根據權利要求7的用途，所述病毒是小RNA病毒。
9.根據權利要求8的用途，所述小RNA病毒選自鼻病毒、腸道病毒、口瘡病毒、心臟病毒、肝病毒、雙艾柯病毒。
10.根據權利要求7至9任一項的用途，所述與病毒感染有關的疾病或病症選自呼吸疾病(包括但不限於普通感冒(例如夏季感冒)、咽炎、扁桃腺炎和義膜性喉炎)、手腳口疾病、腦膜炎/腦炎、急性骨髓灰白質炎、心臟血管疾病、出血性結膜炎、肝炎等。
全文摘要
本發明涉及噠嗪衍生物及其作為抗小RNA病毒感染藥物的用途。具體地，本發明涉及式I化合物或其藥學可接受的鹽或水合物，其中各符號如說明書所述。本發明還涉及包含本發明化合物的藥物組合物，以及本發明化合物在製備用於治療和/或預防與病毒感染有關的疾病或病症的藥物中的用途。本發明化合物具有有效果的抗病毒特別是小RNA病毒的活性。
文檔編號A61K31/501GK102344416SQ20101024247
公開日2012年2月8日 申請日期2010年8月2日 優先權日2010年8月2日
發明者周辛波, 張獻, 李松, 李行舟, 王宏亮, 王曉奎, 王莉莉, 肖軍海, 謝雲德, 趙國明, 鄭志兵, 鍾武 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所