一種2,5‑二烷氧基二氫呋喃類化合物的製備方法與流程
2023-04-29 06:13:21 4
一種2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物的製備方法技術領域本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物的製備方法。
背景技術：
2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物是一類重要醫藥中間體和香料中間體。如2,5-二甲氧基二氫呋喃是合成抗膽鹼藥物阿託品硫酸鹽以及氫溴酸山莨菪鹼的中間體，它還可以用於照相堅膜試劑，也可以直接用做消毒試劑使用，還可以經過鹽酸水解和加氫而製備重要精細石油化工中間體丁二醛，另外它還可以催化加氫得到2,5-二甲氧基四氫呋喃。如2-甲基-2,5-二甲氧基二氫呋喃則是調配香精、香料不可或缺的原料，在海味、海鮮味使用香精中有廣泛的應用。2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物中具有典型性的2,5-二甲氧基二氫呋喃的合成工藝主要有以下兩種。1、電化學氧化法：反應在電解槽中進行，陽極可用石墨和DSA網，陽極液為呋喃+甲醇+溴化鈉(溴化胺)，用石棉為隔膜，陰極液用溴化鈉和甲醇溶液，陰極為填充石墨，產品直接在陽極上生成。該方法投資大、能耗高、效率低，不適合大規模生產。2、化學合成法：有文獻報導採用呋喃為原料，在甲醇和苯的混合溶液中滴加液溴來合成2,5-二甲氧基二氫呋喃。該方法使用的液溴有極強烈的毒害性與腐蝕性，溶劑苯有毒，為IARC第一類致癌物；該方法的呋喃利用率也不高，產品收率低。
技術實現要素：
針對現有技術中製備2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物方法的不足，本發明公開了一種製備2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物的新方法。因此，本發明提供一種2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物的製備方法，包括將如式I所示呋喃類化合物、式III所示烷基醇和縛酸劑加入反應器中，攪拌並與氯氣反應，保持反應溫度在-25℃～25℃，反應得到如式II所示的2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物；式中，R1，R2，R3，R4為各自獨立的氫、滷素、C1-C5的烷基，R1為C1-C12的烷基。本發明方法中的化學反應方程式為如下所示：從上述方程式可以看出，呋喃類化合物與氯氣反應先1,4-加成生成2,5-二氯二氫呋喃類中間體，再經過烷氧基取代生成式II所示化合物。烷基醇在該反應中既作為反應原料(第二步反應)，又作為溶劑(第一步反應)。在一種具體的實施方式中，所述烷基醇為無水醇。本發明提供的方法適合用於製備2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物，尤其是用於合成重要醫藥中間體2,5-二甲氧基二氫呋喃和香料中間體2-甲基-2,5-二甲氧基二氫呋喃。本發明相比於現有技術中的電化學氧化法和化學合成法，雖然在產物收率方面優勢不明顯；但本發明投資少，能耗低，效率較高；反應方法簡單，操作方便易行；原料廉價易得，生產成本低；副產物為鹽類(例如氯化鈉)，符合環保的要求；適用於工業化大規模生產2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物。本發明中，氯氣的物質的量例如為所述呋喃類化合物的1～10倍。優選地，使用相轉移催化劑催化由式I所示呋喃類化合物製備式II所示的2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物的反應。本發明中，在使用相轉移催化劑催化該反應發生時，在保持本發明中前述製備方法各項優點的條件下，還使得該方案中目的產物的收率大幅提高(同樣的反應溫度條件下，收率能提高近30％)，這也使得本發明中該方法相比現有技術中的電化學氧化法和化學合成法來說，收率大幅上漲。本發明所述相轉移催化劑的質量與式I所示呋喃類化合物的質量比為0.002～0.2：1，優選0.02～0.1：1。本發明所述相轉移催化劑可以是商購獲取的催化劑，例如為浙江肯特化工有限公司生產的相轉移催化劑。本發明的操作簡單易行，體系中加入的縛酸劑可有效吸收反應產生的氯化氫，使反應向正方向移動，提高原料的利用率。尤其是在加入相轉移催化劑的優選實施方案中，相轉移催化劑的加入可加快縛酸劑對酸的吸收，防止酸性體系發生呋喃開環等副反應，從而產品的質量和收率得到明顯提高。在一種具體的實施方式中，所述相轉移催化劑選自季胺鹽和季膦鹼，且所述季胺鹽選自甲基三乙基氯化銨、甲基三乙基溴化銨、甲基三乙基碘化銨、甲基三乙基醋酸銨、苄基三乙基氟化銨、苄基三乙基氯化銨、苄基三乙基溴化銨、苄基三乙基碘化銨、苄基三乙基醋酸銨、十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基碘化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八垸基三甲基溴化銨和十八烷基三甲基碘化銨中的一種或多種，所述季膦鹼為選自四甲基氫氧化膦、四乙基氫氧化膦、四丙基氫氧化膦、四丁基氫氧化膦、苄基三苯基氫氧化膦、甲基三苯基氫氧化膦、乙基三苯基氫氧化膦和丙基三苯基氫氧化膦中的一種或多種。在一種具體的實施方式中，所述反應的反應時間為1～15h，優選為8～12h。且在反應完成後先除去殘留氯氣，再經固液分離、乾燥和減壓蒸餾後得到所述2,5-二烷氧基二氫呋喃類化合物。優選地，R1為C1-C3的烷基；R1，R2，R3，R4為各自獨立的氫和C1-C3的烷基。在一種具體的實施方式中，所述烷基醇用量為式I所示呋喃類化合物的物質的量的3～20倍，氯氣用量為式I所示呋喃類化合物的物質的量的1～3倍。優選地，本發明所述反應溫度為-10℃～5℃，更優選-5℃～0℃。本發明中，所述縛酸劑為有機鹼或無機鹼，優選為選自三乙胺、吡啶、液氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉和醋酸鉀中的一種或多種。本發明中，所述縛酸劑用量為式I所示呋喃類化合物的物質的量的1～5倍，優選1～3倍。具體實施例本發明通過以下實施例具體說明，但以下實施例並不用於限定本發明。實施例1向反應器中投入呋喃60g、碳酸鈉110g、相轉移催化劑甲基三乙基氯化銨2g、甲醇300g，攪拌，開低溫恆溫槽降溫至-5℃～5℃時，通氯氣80g並保持該反應溫度，反應10h後反應結束。減壓抽掉反應液中殘餘氯氣，靜置(使得固液分層)，過濾(除去固態的相轉移催化劑和鹽類)，結束後向反應液加入適量無水硫酸鈉乾燥，靜置一段時間後抽濾(除去硫酸鈉)，濾液減壓蒸餾，得到產品2,5-二甲氧基二氫呋喃97.6g，收率85.3％。實施例2向反應器中投入2-甲基呋喃73g、碳酸氫鈉170g、相轉移催化劑甲基三乙基氯化銨和四乙基氫氧化膦(質量比為1：1)共2g、甲醇350g，攪拌，開低溫恆溫槽降溫至-5℃～5℃時，通氯氣80g並保持該反應溫度，反應10h後反應結束。後處理過程同實施例1，得到產品2-甲基-2,5-二甲氧基二氫呋喃107.3g，收率83.7％。實施例3向反應器中投入2,5-二甲基呋喃85g、吡啶160g、相轉移催化劑十二烷基三甲基氯化銨2g、乙醇400g，攪拌，開低溫恆溫槽降溫至-5℃～5℃時，通氯氣80g並保持該反應溫度，反應10h後反應結束。後處理過程同實施例1，得到產品2,5-二甲基-2,5-二乙氧基二氫呋喃130.6g，收率79.3％。實施例4向反應器中投入呋喃60g、碳酸鈉110g、相轉移催化劑甲基三乙基氯化銨2g、甲醇600g，攪拌，開低溫恆溫槽降溫至5℃～15℃時，通氯氣80g並保持該反應溫度，反應約15h後反應結束。後處理過程同實施例1，得到產品2,5-二甲氧基二氫呋喃84.4g，收率73.6％。實施例5向反應器中投入2-甲基呋喃73g、碳酸氫鈉170g、甲醇350g，攪拌，開低溫恆溫槽降溫至-5℃～5℃時，通氯氣80g並保持該反應溫度，反應10h後反應結束。後處理過程同實施例1，得到產2-甲-2,5-二甲氧基二氫呋喃69.5g，收率54.2％。從實施例1和實施例4的結果比較可知，反應溫度對本發明中的產物收率影響明顯。本發明中的反應為強放熱反應，保持反應溫度在-5℃～5℃的低溫狀態下可以使反應收率達到最優值。從實施例1和實施例5的結果比較可知，是否使用相轉移催化劑對本發明中產物收率的影響極其顯著，這兩個實施例中的目的產物的收率相差近30％。也就是說，本發明中添加相轉移催化劑的技術方案與現有技術中的電化學氧化法相比具有設備投資小和收率高的優勢，而與現有技術中的化學合成法相比具有避免了使用分子量較大、原子經濟性差且後處理費用高昂的溴原子，副產物為綠色環保的鹽類，和收率明顯更高的優勢。