(1s)-1,6-二脫氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基環己基)甲基苯基]-d-葡萄糖的製備工藝的製作方法

2023-04-28 23:08:16 2

(1s)-1,6-二脫氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基環己基)甲基苯基]-d-葡萄糖的製備工藝的製作方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，公開了一種可以用來製備治療2型糖尿病藥物的脫氧C-葡萄糖苷類SGLT2抑制劑DO的製備方法，該方法具有步驟短、成本低、適合大規模工業化的特點。
【專利說明】(1S) -1, 6-二脫氧-1 - [4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基環 己基）甲基苯基]-D-葡萄糖的製備工藝

【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及可以用於糖尿病治療的一種脫氧C-糖苷類 SGLT2抑制劑，更具體地來講涉及一種含環己烷結構的脫氧C-糖苷類SGLT2抑制劑可以工 業化的製備方法。

【背景技術】
[0002] 本發明人在0吧01310016846^中公開了化合物（15)-1，6-二脫氧-1-[4-甲氧 基-3-(反式-4-正丙基環己基）甲基苯基]-D-葡萄糖（見下圖。在此處該化合物標記為 D0)作為 Na+-葡萄糖共轉運子 2 (sodium-dependent glucose cotransporter2，SGLT2)抑 製劑，該化合物可以用於製備治療2型糖尿病的藥物。
[0003]

【權利要求】
1. 一種製備化合物DO的方法，其特徵在於，包括如下步驟：
(1) 化合物I用焼基裡試劑或者金屬鎮處理，轉化為相應的芳基裡或者芳基鎮試劑；而 後再與化合物II反應，得到加成產物III-M ; (2) 化合物III-M在甲醇和酸處理下得到化合物III ; (3) 化合物III在Lewis酸存在下還原，得到產物IV ; (4) 化合物IV脫去予基轉化為化合物DO。
2. 如權利要求1所述的製備方法，步驟（1)中所述的焼基裡試劑選自n-BuLi，t-BuLi 或 sec-BuLi。
3. 如權利要求1所述的製備方法，步驟（2)中所述的酸選自無機酸、甲賴酸、對甲苯賴 酸、H氣甲賴酸或H氣己酸。
4. 如權利要求1所述的製備方法，步驟做中所述的還原條件為選用還原劑選化sSiH; 所述的 Lewis 酸選自 BF3 ? Et2〇、AICI3、SnCla、SnCL、&iCl2、TMSOTf。
5. 如權利要求1所述的製備方法，步驟（4)中所述的脫予基的條件選自：1) H氣甲 賴酸/ H氣己酸/二甲硫離/間甲酷/I，2-己二硫醇；2)催化氨化；催化劑選自Pd/C和 Pd (0H) 2，氨源選自&、甲酸饋、甲酸或環己帰。

8. 式III-M的化合物，
9. 如權利要求1所述的製備方法，還保護化合物DO的純化步驟，
其特徵在於， (1) 化合物DO醜基化轉化為化合物V ; (2) 化合物V在鹼性條件下脫去醜基轉化為DO ; 其中，R為甲基、己基、丙基、苯基、對甲基苯基、對硝基苯基。
10. 如權利要求9所述的製備方法，所述的純化步驟（1)中醜基化試劑選自己酸酢、己 醜氯、丙醜氯、苯甲醜氯、對甲基苯甲醜氯、對硝基苯甲醜氯。
11. 如權利要求9所述的製備方法，所述的純化步驟（2)中鹼性反應條件選自：1)M0H/ 質子溶劑/&0，其中的版姐選自化地、1(0山^0扎所述質子溶劑選自160山610山異丙醇、丙 醇；2)NaORi/Ri〇H，Ri選自Me、化0H、n-Pr和i-Pr ;3)於畑2/質子溶齊U，其中R2選自H、Me和 Et，所述質子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇、叔了醇。
12. 式V的化合物，
其中，R選自Me、化、PK對甲基苯基和對硝基苯基。

【文檔編號】C07H15/04GK104418830SQ201310409870
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月10日 優先權日:2013年9月10日
【發明者】趙桂龍, 謝亞非, 劉鈺強, 汪文錦, 魏群超, 王玉麗, 吳疆, 徐為人, 湯立達 申請人:天津藥物研究院