合成(z)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法
2023-05-02 04:21:16
專利名稱：合成(z)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法
技術領域：
本發明屬於化合物合成方法技術領域，特別是合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙 酸銨的方法。
背景技術：
(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨或2- (z)-甲氧亞胺-2-呋喃乙酸銨，也稱 呋喃銨鹽，是用於合成頭孢呋辛酯的關鍵中間體。目前用於合成(z)-2-(a-甲氧亞胺)
呋喃乙酸銨的方法主要有
山東化工，34 (6) ， 5~8， 2005介紹，利用2-氧代-2-呋喃乙酸與甲氧胺進行肟化 反應，然後通入氨氣得到產品，反應式如下
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此工藝通過用乙醇作溶劑，控制反應的？11=5~6、甲氧胺與2-氧代-2-呋喃乙酸的摩 爾比為1.2左右、反應溫度5(TC左右，得到的產品用乙酸乙酯萃取，濃縮、結晶獲得57% 左右的收率。
河北科技大學學報，25 (1) ， 62~64， 2004介紹的反應工藝與山東化工類似，只是 反應溫度為室溫，控制反應pH5 6，用乙醚萃取，收率為56%左右。
上述兩種呋喃銨鹽的製備工藝中都要用到大量的乙醇作為反應溶劑，致使操作環境 不友好，收率也不是很理想。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的上述不足，提供一種合成(z)-2-( a -甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，該方法避免使用乙醇作為反應溶劑，改善了操作環境， 提高了收率。
本發明通過控制肟化反應工藝解決上述技術問題，所採用的技術方案為 合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵在於包括以下步驟 ①以水為溶劑，在反應容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸，並用無機酸調pH至3~4， 在15 25'C下，加入質量分數為5%~30%的甲氧胺水溶液或其鹽酸鹽水溶液，甲氧胺與
2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩爾比為1.1-1.5: 1;總用水量為2-氧代-2-呋喃基乙酸的重量
的5 10倍；
②在20 25"下保溫反應2~4h，反應過程中用無機鹼及無機酸控制pH3 4; (D在溫度為1 2(TC將反應液用無機酸調pH0.2 1，然後用有機溶劑萃取，合併有機
層；
在0 1(TC下將氨氣或液氨通入有機層，保證均勻通入時間3~5h，直到pH6~7， 再保溫0.5 lh，得產物。
本發明所述通入氨氣或液氨反應後所得產物經過濾、離心得粗品，將粗品加入精製 溶劑中，加粗品重量5%~10%的活性炭脫色，升溫回流l 2h，趁熱過濾去除活性炭，再 將母液濃縮、冷卻、結晶得產品。
本發明所述無機酸優選為鹽酸、硫酸、磷酸等，進一步優選為鹽酸。
本發明所述無機鹼優選為氫氧化鈉、氫氧化鈣等鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，碳酸 鈉、碳酸鈣等鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，進一步優選為氫氧化鈉固體或其水 溶液。
本發明萃取用溶劑優選為低級滷代烴、醚、酯，進一步優選為氯仿、二氯甲垸、乙醚。
本發明精製溶劑優選為低級醇，進一步優選為甲醇、乙醇。
本發明合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法中所述步驟①中pH值優選 為3.5~4，過低過高收率都下降。溫度優選為20~25°C，過低反應不好，過高反式異構 體增加，都導致收率下降；甲氧胺與2-氧代-2-呋喃基乙酸投料摩爾比優選為L2 1.3: 1，過低肟化反應不完全，過高效果不明顯；總用水量優選為2-氧代-2-呋喃基乙酸的7-10 倍，過少濃度太高易產生副反應使收率下降，過多效果不明顯，增加汙水量。
本發明合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法中所述步驟②pH值優選為 3.5~4，過低過高收率都下降。
本發明合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法中所述步驟③中pH優選為 0.2~0.5， pH過低效果增加有限，但大大增加酸的消耗，過高則萃取效果不好；調pH 時溫度優選為15~20°C，溫度過高或過低會導致副反應的產生，使收率下降。
本發明合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法中所述步驟④中通入氨氣 或液氨溫度優選為0 5"C，時間4 5h，溫度過高易導致產率下降，過低效果增加不多， 能耗增加；反應時間短結晶差，產品純度低，反應時間長影響生產能力；通入氨氣或液 氨結束後的pH優選為6.5 7，過低成鹽不完全收率低，過高易引起副反應，也使收率下降；
通氨結束後保溫一段時間使結晶變好。
與現有技術相比，本發明的優點在於
1. 本發明使用水來替代乙醇作為反應溶劑，改善了操作環境，減少環境汙染，降低 了成本，且減少操作環節；
2. 本發明通過控制肟化反應的工藝條件，即通過溫度、pH、反應原料配比以及溶劑 加入量的控制提高了收率，產品收率以2-氧代-2-呋喃基乙酸計可達80%以上，遠高於現 有技術中的56%~57%。
附圖
附圖為(z) -2- (ci-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的紅外光譜圖
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步詳細描述。 實施例1
在裝有電動攪拌、溫度計、冷凝管的250mL的圓底燒瓶中加入14.0g (0. lmol)的 99.0%的2-氧代-2-呋喃基乙酸，100mL水，並加入31%鹽酸調pH至3. 5~4，在15-20。C 下加入47g的12%的甲氧胺水溶液(甲氧胺純度98%) (0. 12mol)，然後在20 25。C下 保溫4h，反應過程中用液鹼及鹽酸控制pH3. 5~4;反應結束後在15 2(TC下將反應液用 3196鹽酸調pH至0.2，然後用100mL氯仿萃取三次，有機層用飽和食鹽水洗滌、乾燥、 過濾；然後在5 1(TC向有機層中慢慢通入氨氣，通入時間約4h到pH為7，然後保溫lh， 過濾得粗品15.6g;將粗品加入到60g甲醇中，加2g活性炭，升溫回流lh，趁熱過濾 除去活性炭，再將母液濃縮，蒸出約45g甲醇後冷卻至0 5'C、結晶得淡黃色或白色晶 體14. 9g，收率為80. 0%，經HPLC分析純度為99. 1%。
(z) -2- ( a -甲氧亞胺)呋喃乙酸銨IR (KBr) cm": 1605， 1486， 885， 749 (呋 喃環)，1457， 932 (N-OCH3) ， 3431， 3096 (NH4+) ， 1687 (-C=N-)。
實施例2
甲氧胺水溶液改為分批加入甲氧胺鹽酸鹽9. 2g(0. llraol)，且加14. 6g的30%的液 鹼，其它同實施例l，結果得產品15. lg，收率81.1%，液相純度99.2%，紅外光譜圖同 實施例1。
實施例3
加水量改為150mL，其它同實施例1，結果得產品15.0g，收率80.6%,液相純度 99.0%，紅外光譜圖同實施例l。 實施例4
加入甲氧胺時的溫度改為20 25'C，其它同實施例1，結果得產品14. 7g，收率78. 9%， 液相純度99.0%，紅外光譜圖同實施例l。 實施例5
肟化反應的pH控制在3. 0~3. 5間，其它同實施例l，結果得產品14. 8g，收率79. 5%， 液相純度99.2%，紅外光譜圖同實施例l。 實施例6
反應過程中控制pH的無機酸用1: l硫酸代替鹽酸，其它同實施例l，結果得產品 15.0g，收率80.6%,液相純度99.1%，紅外光譜圖同實施例l。 實施例7
萃取前pH調到0.5，其它同實施例l，結果得產品14.8g，收率79.5%，液相純度 99.2%，紅外光譜圖同實施例l。 實施例8
0 5'C通入氨氣或液氨成鹽，其它同實施例l，結果得產品15.0g，收率80.6%，液 相純度99. 0%，紅外光譜圖同實施例1。 實施例9
通入氨氣或液氨成鹽pH為6. 5，其它同實施例1，結果得產品14. 8g，收率79. 5%， 液相純度99. 0%，紅外光譜圖同實施例1 。 比較例1
將14. Og(O. lmol)的99. 0%的2-呋喃酮酸溶於80mL乙醇中，攪拌溶解後加入10. Og 甲氧胺鹽酸鹽，攪拌溶解，滴加1000mL的15%的氫氧化鈉溶液，控制反應溫度4(TC左 右，約6h滴完，再保溫反應2h,此時pH約為6.5，然後反應液減壓蒸餾回收乙醇後， 其它同實施例l，結果得產品11.3g，收率60.7%，液相純度99.0%。
比較例2
將14. Og (0. lmol)的99. 0%的2-呋喃酮酸溶於100mL5(^的乙醇中，攪拌溶解後加 入30. Og的34%的甲氧胺鹽酸鹽水溶液，攪拌溶解，滴加15%氫氧化鈉溶液控制pH為4~5， 控制反應溫度20~25°C，保溫反應24h，然後反應液減壓蒸餾回收乙醇後，其它同實施 例l，結果得產品10.8g，收率58.0%，液相純度99. 1%。
本發明的上述實施方案是對本發明的說明而不能用於限制本發明，與本發明的權利 要求書相當的含義和範圍內的任何改變，都應認為是包括在權利要求書的範圍內。
權利要求
1.一種合成(z)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵在於包括以下步驟①以水為溶劑，在反應容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸，並用無機酸調pH至3～4，然後在15～25℃下，加入質量分數為5％～30％的甲氧胺水溶液或其鹽酸鹽水溶液，甲氧胺與2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩爾比為1.1～1.5∶1；總用水量為2-氧代-2-呋喃基乙酸重量的5～10倍；②在20～25℃下保溫反應2～4h，反應過程中用無機鹼及無機酸控制pH3～4；③在溫度為1～20℃將反應液用無機酸調pH0.2～1，然後用有機溶劑萃取，合併有機層；④在0～10℃下將氨氣或液氨通入有機層，保證均勻通入時間3～5h，直到pH6～7，再保溫0.5～1h，得產物。
2. 根據權利要求l所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵 在於所述通入氨氣或液氨反應後所得產物經過濾、離心得粗品，將粗品加入精製溶劑中， 加粗品重量5%~10%的活性炭脫色，升溫回流l 2h，趁熱過濾去除活性炭，再將母液濃 縮、冷卻、結晶得產品。
3. 根據權利要求l所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵在 於所述無機酸為鹽酸、硫酸、磷酸；所述無機鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物，鹼 金屬或鹼土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述萃取用溶劑為低級滷代烴、醚、酯；所述精 制溶劑為低級醇。
4. 根據權利要求3所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵在 於所述無機酸為鹽酸；所述無機鹼為氫氧化鈉固體或其水溶液；所述萃取用溶劑為氯 仿、二氯甲烷、乙醚；所述精製溶劑為甲醇、乙醇。
5. 根據權利要求l所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵 在於所述步驟①中pH為3. 5~4;溫度為20 25'C;總用水量為2-氧代-2-呋喃基乙酸 重量的7-10倍；甲氧胺與2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩爾比為L2 1.3: 1。
6. 根據權利要求l所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵 在於所述步驟②中pH為3. 5~4。
7. 根據權利要求1所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵 在於所述步驟③中pH為0.2-0.5。
8. 根據權利要求l所述合成(z) -2- (a-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特徵在 於步驟④中通入氨氣或液氨時溫度為0 5'C;時間為4 5h;通入氨氣或液氨結束後pH為 6.5~7。
全文摘要
本發明涉及一種合成(z)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，在反應容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸、水，並用無機酸調pH，然後加入甲氧胺水溶液或其鹽酸鹽水溶液；保溫反應，反應過程中用無機鹼及無機酸控制，反應液用無機酸調pH然後用有機溶劑萃取合併有機層；有機層通入氨氣或液氨，過濾離心得粗品；將粗品加入精製溶劑中，加活性炭脫色，升溫回流，趁熱過濾去除活性炭，再將母液濃縮、冷卻、結晶得產品。該合成方法降低成本和減少操作環節，提高了收率。
文檔編號C07D307/54GK101357911SQ20081012125
公開日2009年2月4日 申請日期2008年9月19日 優先權日2008年9月19日
發明者應素華, 浩 張, 徐衛軍, 潘偉平, 平 王, 王凌雲, 鍾李慧 申請人:江蘇愛利思達清泉化學有限公司