一種製備7‑羥基帽柱木鹼的方法與流程
2023-05-22 23:26:01
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種製備7-羥基帽柱木鹼的方法。
背景技術：
卡痛（kratom）原產於東南亞的印度和馬來西亞，卡痛葉常被人們用作鴉片的替代品，可通過吸食、咀嚼或泡茶食用。低劑量的卡痛有刺激作用，長期以來東南亞廣大體力勞動者使用卡痛作為興奮劑來抵消工作疲勞，高劑量的卡痛具有鎮靜麻醉效應，被用作毒品鴉片的戒毒替代品或用來治療鴉片戒斷症狀。由於卡痛在很多情況以及疾病如發燒、疼痛、腹瀉、咳嗽、高血壓、抑鬱、焦慮和阿片癮戒斷方面的寶貴應用價值，使其近來得以更廣泛的認識及應用。從卡痛葉中目前已經分離出超過40多種生物鹼，其中帽柱木鹼(mitragynine)和7-羥基帽柱木鹼(7-hydroxymitragynine)已被證明具有良好的生物活性。
帽柱木鹼是一種中樞神經系統興奮劑，有與嗎啡相似的鎮痛作用但作用機理完全不同於嗎啡。目前，臨床前研究已使用帽柱木鹼作為鎮痛，抗炎，強有力的阿片受體興奮劑。在泰國，帽柱木鹼常作為阿片類藥物的替代品用於治療疼痛。研究發現，7-羥基帽柱木鹼的阿片受體活性高於帽柱木鹼，其鎮痛作用遠遠強於嗎啡。7-羥基帽柱木鹼具有較高的親油性並易於通過血腦屏障，其鎮痛效果比帽柱木鹼和嗎啡更快速更強效。眾所周知，口服嗎啡會被肝臟迅速代謝，而頻繁注射嗎啡、可待因等阿片類化合物會引起嚴重的副作用，如呼吸抑鬱、便秘、鎮靜、噁心、瘙癢等，然而，研究發現口服7-羥基帽柱木鹼可以被人體很好地吸收，在體內代謝比嗎啡更有效，並且其副作用遠遠小於嗎啡。大量研究結果顯示，7-羥基帽柱木鹼因作用機理不同於阿片類化合物，其副作用遠遠小於嗎啡，7-羥基帽柱木鹼很可能因其獨特的結構和強大的生理活性而成為新型的鎮痛藥，因此7-羥基帽柱木鹼具有重大的開發意義。然而，卡痛葉中的7-羥基帽柱木鹼含量很低，從卡痛葉中提取的7-羥基帽柱木鹼只佔約2%，因此從植物中提取生產成本高，嚴重影響了該化合物在體內體外的藥效評價。
國內外科研人員已採用多種方法來獲得7-羥基帽柱木鹼，儘管現有方法能夠合成出目標產物，但是這些方法還是存在一些劣勢，例如合成步驟複雜、副產物多、轉化率低、特別是在純化過程中由於仍未找到合適的純化條件而導致收率極低等因素，不利於大規模製備。因此，是否能通過尋找合適的化學合成條件和設計一條簡潔的化學合成路線來大量合成7-羥基帽柱木鹼，成為當前亟待解決的問題。
帽柱木鹼是從卡痛葉中提取分離出來的一種生物鹼，是卡痛葉的主要有效成分，含量佔生物鹼總提取物60%以上，其來源非常豐富，價格便宜。本課題組研究發現，在合成7-羥基帽柱木鹼過程中，如果在氬氣氛圍下以四氫呋喃和水作為溶劑將[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）加入帽柱木鹼中並置於低溫環境下反應，能夠以95%以上的轉化率，利用三乙胺處理過的普通矽膠層析柱獲得70%左右收率的7-羥基帽柱木鹼。因此，以帽柱木鹼作為起始原料用來合成7-羥基帽柱木鹼，可有效解決7-羥基帽柱木鹼原料不足的難題，同時也可為其他同類化合物的合成提供新的解決思路和方案。
技術實現要素：
本發明針對現有各種方法製備和提取7-羥基帽柱木鹼存在較多困難的問題，提供了一種製備7-羥基帽柱木鹼的簡便方法，其可極大提高7-羥基帽柱木鹼的收率，降低生產成本。
為實現上述目的，本發明採用如下技術方案：
一種製備7-羥基帽柱木鹼的方法，其是以四氫呋喃和水為溶劑，以帽柱木鹼為起始原料，將其與[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯進行低溫反應後，經鹼性柱色譜法純化，製備獲得所述7-羥基帽柱木鹼；其包括以下步驟：
1）將帽柱木鹼於四氫呋喃與水的混合液中溶解，然後於氬氣環境中、0~2℃條件下加入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa），混勻後低溫反應3~8小時；
2）反應結束後加入飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次後，合併萃取液，加入無水硫酸鈉乾燥後，經旋幹得深棕色粗產物；
3）將所得粗產物通過鹼性柱色譜法純化後，得到高純度的7-羥基帽柱木鹼。
步驟1）混合液中四氫呋喃與水的體積比為2:1-2；所用帽柱木鹼與[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯的重量比為5:8~5:11。
步驟3）中所述鹼性柱色譜法是採用鹼性矽膠柱，以體積比1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑進行分離純化；所述鹼性矽膠柱是將普通矽膠柱依次經三乙胺、石油醚衝洗獲得。
本發明的顯著優點在於：針對現有方法製備和提取7-羥基帽柱木鹼出現的收率低、提取成本高等問題，本發明提供了一種7-羥基帽柱木鹼的簡便製備方法，其直接以帽柱木鹼為起始原料進行合成，且所用試劑為實驗室常用試劑，因此，本發明所需材料易得、成本低廉，反應操作簡單，易於處理，且純化收率較高，可以大量獲得7-羥基帽柱木鹼，以供醫藥研發的使用。
附圖說明
圖1為本發明的合成示意圖。
具體實施方式
為了使本發明所述的內容更加便於理解，下面結合具體實施方式對本發明所述的技術方案做進一步的說明，但是本發明不僅限於此。
將含50克矽膠的普通矽膠柱先用20~30ml三乙胺衝洗，再用50ml石油醚衝洗，得鹼性矽膠柱。
實施例1
1）在100ml燒瓶中加入20mg帽柱木鹼，1ml四氫呋喃和0.5ml水，充入氬氣，然後將燒瓶置於低溫反應器中攪拌；另將32mg[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）溶解在1ml四氫呋喃中，然後於0℃下滴加入燒瓶中，反應4小時；
2）步驟1）反應結束後加入2ml飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入20ml乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次，每次15ml，合併萃取液，再加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，所得濾液經旋幹得深棕色粗產物；
3）以體積比為1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑，將所得粗產物經鹼性矽膠柱分離純化，得到淡黃色固體，其收率為50%。
實施例2
1）在100ml燒瓶中加入20mg帽柱木鹼，1ml四氫呋喃和0.5ml水，充入氬氣，然後將燒瓶置於低溫反應器中攪拌；另將32mg[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）溶解在1ml四氫呋喃中，然後於0℃下滴加入燒瓶中，反應6小時；
2）步驟1）反應結束後加入2ml飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入20ml乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次，每次15ml，合併萃取液，再加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，所得濾液經旋幹得深棕色粗產物；
3）以體積比為1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑，將所得粗產物經鹼性矽膠柱分離純化，得到淡黃色固體，其收率為65%。
實施例3
1）在100ml燒瓶中加入20mg帽柱木鹼，1ml四氫呋喃和0.5ml水，充入氬氣，然後將燒瓶置於低溫反應器中攪拌；另將32mg[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）溶解在1ml四氫呋喃中，然後於0℃下滴加入燒瓶中，反應8小時；
2）步驟1）反應結束後加入2ml飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入20ml乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次，每次15ml，合併萃取液，再加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，所得濾液經旋幹得深棕色粗產物；
3）以體積比為1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑，將所得粗產物經鹼性矽膠柱分離純化，得到淡黃色固體，其收率為70%。
實施例4
1）在100ml燒瓶中加入20mg帽柱木鹼，1ml四氫呋喃和0.5ml水，充入氬氣，然後將燒瓶置於低溫反應器中攪拌；另將43mg[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）溶解在1ml四氫呋喃中，然後於2℃下滴加入燒瓶中，反應3小時；
2）步驟1）反應結束後加入2ml飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入20ml乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次，每次15ml，合併萃取液，再加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，所得濾液經旋幹得深棕色粗產物；
3）以體積比為1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑，將所得粗產物經鹼性矽膠柱分離純化，得到淡黃色固體，其收率為75%。
實施例5
1）在100ml燒瓶中加入100mg帽柱木鹼，2ml四氫呋喃和1ml水，充入氬氣，然後將燒瓶置於低溫反應器中攪拌；另將215mg[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯（pifa）溶解在2ml四氫呋喃中，然後於2℃下滴加入燒瓶中，反應3小時；
2）步驟1）反應結束後加入4ml飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液ph調至8~9，然後加入30ml乙酸乙酯洗滌，再用飽和食鹽水萃取三次，每次15ml，合併萃取液，再加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，所得濾液經旋幹得深棕色粗產物；
3）以體積比為1:1的乙酸乙酯-石油醚混合液為洗脫劑，將所得粗產物經鹼性矽膠柱分離純化，得到淡黃色固體，其收率為70%。
將實施例1-5中所得的淡黃色固體分別進行氫譜1h-nmr、碳譜13c-nmr、高解析度質譜及高效液相色譜hplc測定，確定均為7-羥基帽柱木鹼，其含量均大於95%，相關測定數據如下：
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.45(s，1h)，7.28(t，j=7.9hz，1h)，7.20(d，j=7.6hz，1h)，6.71(d，j=8.2hz，1h)，3.85(s，3h)，3.82(s，3h)，3.68(s，3h)，3.16(d，j=9.2hz，1h)，3.07(d，j=11.5hz，1h)，3.03-2.98(m，1h)，2.87-2.77(m，2h)，2.66(t，j=9.5hz，2h)，2.55-2.48(m，1h)，1.88(d，j=13.6hz，1h)，1.75-1.59(m，3h)，1.30-1.20(m，1h),0.85(t，j=7.3hz，3h)。
13c-nmr(101mhz，cdcl3)δ：184.39，169.17，160.63，155.82，154.87，130.48，126.51，114.01，111.11，108.76，80.81，77.32，77.00，76.68，61.66，61.37，58.06，55.34，51.15，49.95，40.39，39.23，35.56，25.95，18.83，12.72。
hrms(esi)calcdforc23h30n2o5[m+h]+m/z415.2227，found415.2227。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發明的涵蓋範圍。