一種組蛋白去乙醯酶抑制劑fk228的製備方法

2023-05-23 04:43:11 1

專利名稱：一種組蛋白去乙醯酶抑制劑fk228的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的製備方法，具體涉及一種製備Π(228的方法。
背景技術：
縮酯環肽H(228(D印sipep tide Π(228)是從紫色素桿菌的肉湯培養基中分離得 到的雙環四肽。除通過二硫鍵及酯鍵形成雙環結構外，其胺基酸序列還具有通過醯胺鍵和 酯鍵交替連接的特點。此外，FK228既含有普通L-型纈氨酸，也含有D-型纈氨酸，D-型半 胱氨酸以及帶有雙鍵的特殊胺基酸(Z)-2-氨基-2-丁烯酸和含巰基的鏈狀結構單元(3S， 4Ε)-3-羥基-7-巰基-4-庚烯酸。在對人癌細胞系的體外實驗和對人瘤嫁接物及鼠瘤的 體內實驗中，Π(228均顯示了良好的抗腫瘤活性，並於2004年10月被美國食品藥品管理局 (FDA)列入「快速審批」通道。經FDA和歐洲醫藥評價署(EMEA)批准的代號為GP I 0420001, 採用Π(228治療皮膚Τ2細胞淋巴瘤(CTCL s)的研究目前已進入III期臨床階段。II期臨 床研究數據顯示，Π(228在CTCL s患者中的應答率達50%。此外，Π(228治療各種血液系 統疾病和惡性實體腫瘤的臨床試驗也在進行中。化學名為
權利要求
一種製備FK228的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)以化合物(I)為原料二氯甲烷作溶媒，有機鹼D作用下攪拌30分鐘，然後將上述反應液緩慢加到縮合劑H、有機鹼F的二氯甲烷中，室溫下攪拌，生成化合物(II)。(2)以化合物(II)為原料在甲醇和二氯甲烷混合溶劑作溶媒，碘單質作催化劑，一定的溫度下生成化合物(III)FK228。FSA00000069035000011.tif,FSA00000069035000012.tif
2.根據權利要求1所述的Π(228的方法，其特徵在於，步驟⑴所述的有機鹼D為哌啶、 三乙胺、嗎啉、二異丙基乙基胺中的一種，優選為哌啶；所用到的縮合劑H為Pybop (六氟磷 酸苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)或者HATU (2-(7-氮雜-IH-苯並三氮唑-1-基)-1， 1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；2-(7-氮雜苯並三氮唑)-隊隊& ,N'-四甲基脲六氟磷酸 酯)，優選為HATU ；所用到的有機鹼F為哌啶、三乙胺、嗎啉、二異丙基乙基胺中的一種，優選 為二異丙基乙基胺。步驟(2)所述的反應溶媒為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑，優選為甲醇 / 二氯甲烷比例為6/4。
3.根據權利要求1所述的Π(228的方法，其特徵在於，步驟(2)中反應物的摩爾濃度為 ι Xicr4-I χ ιο_2，其中優選為 ιχιο_2。
4.根據權利要求1所述的Π(228的方法，其特徵在於，步驟⑵中其中催化劑碘單質的 量為1-10當量，優選為3當量。
5.根據權利要求1所述的Π(228的方法，其特徵在於，步驟(2)反應可以在0°C-40°C進行，作為優選反應溫度為25°C。
全文摘要
本發明公開了一種製備縮酯環肽FK228的新方法，該方法首先通過醯胺鍵的縮合反應關環形成環狀多肽；再以二氯甲烷與甲醇的混合液作為溶劑，通過碘單質催化的自由基反應，形成硫-硫鍵的偶聯而合成FK228。本發明提供的FK228的製備方法操作簡單，成本低廉，且首次公開了製備克級FK228的工藝，收率較以往文獻和專利有大幅度的提高，為FK228的製備及生產提供了新的選擇。
文檔編號C07K5/12GK101935337SQ20101013396
公開日2011年1月5日 申請日期2010年3月29日 優先權日2010年3月29日
發明者劉福雙, 卞禹卜, 吳鵬程, 姜坤, 沈立新 申請人:無錫好芳德藥業有限公司