一類苯並噻二嗪和吡啶並噻二嗪衍生物作為醛糖還原酶抑制劑的結構、合成方法及用途的製作方法
2023-05-22 14:37:51 1
專利名稱：一類苯並噻二嗪和吡啶並噻二嗪衍生物作為醛糖還原酶抑制劑的結構、合成方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化學、藥物化學及藥物治療學領域，具體涉及到一類新穎的醛糖還原酶抑制劑的結構、製備方法、對醒糖還原酶(Aldose Reductase,ALR2)的抑制作用以及在預防和/或治療糖尿病併發症方面的應用。
背景技術：
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)已是世界性的嚴重危害人類健康的疾病，糖尿病的危害性主要在於其併發症。糖尿病併發症包括腎病、視網膜病、神經性疾病和心腦血管疾病等代謝功能綜合症。由於糖尿病併發症的高致殘率和高致死率，它已成為世界上大多數國家居民健康和壽命的主要威脅之一。但是，目前在世界範圍內針對糖尿病併發症的藥物幾乎是一片空白。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一的上市藥物，但僅限於日本市場，近期被引入中國。大量動物和臨床實驗已證明醛糖還原酶抑制劑對治療糖尿病併發症非常有效。過去30年中，至少有14種醛糖還原酶抑制劑被證明非常有效並且已通過II期臨床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已進入或通過III期臨床的非達司他(Fidarestat) 和AS-3201。而其中非達司他被證明比已上市的依帕司他更有效，它在體內的抑制效果要遠遠高於依帕司他。儘管如此，很多醛糖還原酶抑制劑仍存在生物利用度低，治療效果不佳或嚴重的副作用和過敏性反應等問題，甚至有的已經上市的藥物由於致敏作用而撤市。因此， 開發更為安全有效的治療糖尿病併發症的藥物是當務之急。基於上述背景，本發明以苯並噻二嗪和吡啶並噻二嗪做為母體結構，設計併合成了一系列新型化合物，並評價、確定了部分化合物作為醛糖還原酶抑制劑化合物在大鼠體內外對ALR2的抑制作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一類新的對ALR2具有較強抑制能力的化合物及其製備方法，並通過提取大鼠晶狀體的醒糖還原酶和建立鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)誘導的大鼠糖尿病模型進行部分化合物在大鼠體內外對ALR2的抑制活性實驗，證明了部分化合物是高效的醛糖還原酶抑制劑，能夠明顯的抑制ALR2的活性，降低山梨醇在體內的蓄積，從而達到預防和/或治療糖尿病併發症的作用。因此，本發明的第一個方面，提供了式I所示化合物結構、合成、藥學上可以接受的鹽或它們的混合物在製備預防和/或治療糖尿病併發症藥物中的用途，
權利要求
1.式I所示化合物結構、合成、其藥學上可以接受的鹽或它們的混合物在製備預防和/ 或治療糖尿病併發症藥物中的用途，
2.如權利要求I所述的用途，其特徵在於所述化合物具有式II所示的結構
3.如權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述化合物具有式III所示的結構
4.如權利要求I所述的用途，其特徵在於，所述化合物為下述化合物之一
5. 一種具有式I結構的化合物的製備方法，其特徵在於，包括步驟(i)以式Ia為原料，用氯磺酸異氰酸酯(X = C時)或氯磺酸(X = C時)作為磺化劑， 經過2-3步操作形成式Ib化合物
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，以式Ie和取代的或未取代的苄基溴為原料，在惰性條件和鹼存在下，通過C-N偶聯形成式II化合物
7.如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，當式II中的R2 為酯基，羧基，醯胺基時，所述方法包括步驟(i)以式Ic和溴乙酸甲酯為原料，在乙腈和碳酸鉀存在下，形成式IIId化合物
8.如權利要求1-4中任一條所述的用途，其特徵在於所述化合物、藥學上可以接受的鹽或它們的混合物作為的醛糖還原酶抑制劑在製備預防或治療糖尿病併發症藥物上的應用。
9.一種用於預防或治療糖尿病併發症的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含治療有有效量的權利要求1-4中任一項所述的化合物、藥學上可以接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和藥學上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮劑或氣霧劑，其所含活性成分佔所述藥物組合物總重量的O.01-99. 9%。
全文摘要
本發明提供了提供了式I所示化合物結構、合成方法、及其藥學上可以接受的鹽或它們的混合物在製備預防和/或治療糖尿病併發症藥物中的用途，這類化合物作為醛糖還原酶抑制劑，通過抑制醛糖還原酶的活性，有效地降低山梨醇在體內的蓄積，從而達到預防和/或治療糖尿病併發症的作用。本發明還提供了包含此類化合物的具有預防和/或治療糖尿病併發症作用的藥物組合物。
文檔編號C07D285/24GK102600171SQ20101052043
公開日2012年7月25日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年10月27日
發明者朱長進, 楊彥春, 郭凡, 陳鑫, 馬兵 申請人:北京理工大學