一類酞嗪酮衍生物及其應用的製作方法

2023-05-20 03:52:36 1

專利名稱：一類酞嗪酮衍生物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及一類具有式(I)結構的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶、組蛋白去乙醯化酶活性的應用。
背景技術：
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase, PARP]是存在於真核細胞內具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反應是細胞內進行的翻譯後修飾，該修飾作用於許多蛋白，涉及到染色體的穩定，DNA損傷修復，基因轉錄，細胞的增長，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面與炎症，腫瘤，衰老等疾病密切相關。在正常情況下，細胞可通過鹼基切復或同源重組來修復DNA損傷。PARP和BRCA分別是鹼基切除修復和同源重組修復的主要參與酶。在多數卵巢癌和三陰性乳腺癌病人中，BRCA的兩個亞型BRCA-I和BRCA-2往往發生突變而失去修復DNA損傷的能力，細胞修復主要通過PARP酶參與的鹼基切補修復實現損傷修復，若阻斷PARP修復DNA損傷的功能，將引起癌細胞的凋亡，使癌症得到有效治療。組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylases,HDACs)是一類細胞內的金屬蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。在癌細胞中，HDACs的過度表達導致組蛋白與DNA結合力增加使染色體發生異常變構。抑制HDACs的活性能有效的抑制癌細胞增殖，誘導細胞周期停滯和促進細胞凋亡。此外，HDACs抑制劑可增加DNA損傷，幹擾雙鏈損傷修復(DSB)識別，抑制DNA修復。研究表明，HDACs與同源重組修復密切相關，抑制HDACs的活性將影響一系列蛋白的功能，包括RAD51及其類似體、RAD52、RAD54、BRCAUBRCA2、MRN以及啟動DNA修復反應的損傷檢測分子ATM、ATR等。Timothy A Y 等人指出(Yap T A 等，CA Cancer J Clin. 2011; 61 (I) : 31-49.),PARP不僅與BRCA缺陷存在協同致死作用，與同源重組缺陷相關的基因也可能存在相互作用，包括ATM、Rad51、CHK等。在肝癌細胞、人結直腸癌細胞中，PARP抑制劑、HDAC抑制劑存在協同增效作用。目前還沒有同時抑制PARP和HDAC活性的化學小分子報導，開發PARP/HDAC雙靶點抑制劑具有潛在的抗腫瘤用途。

發明內容
本發明的目的是在現有技術的基礎上提供一種結構如式(I)所示的酞嗪酮衍生物
或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.結構如式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽，其中， B1為鍵或選自-NH- ；B3為鍵或選自-NH- ；B4為鍵或選自CV6亞烷基、_C5_6雜環基-; B5 為鍵或選自 CV6 亞烷基
3.化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自
4.藥物組合物，包含權利要求I至3中中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
5.權利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制PARP和/或HDAC活性的藥物中的用途。
6.權利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防和/或治療因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病。
7.根據權利要求6中的用途，其中所述因PARP和/或HDAC活性抑制而改善的疾病選自局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
8.權利要求I至3中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用作癌症治療或者用於強化放射治療或化學治療劑對腫瘤細胞的抑制和/或殺滅。
9.根據權利要求8中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
全文摘要
本發明涉及一類酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性、組蛋白去乙醯化酶活性的應用，其具有式(I)結構。本發明的結構如式(I)所示的部分化合物對聚(ADP-核糖)聚合酶、組蛋白去乙醯化酶活性的半數抑制濃度在10-7mol.L-1左右。該系列化合物可用於腫瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的預防和治療。式(I)
文檔編號A61P3/10GK102898378SQ20121046396
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月16日 優先權日2012年11月16日
發明者金秋, 劉肇彧, 黃偉, 趙勇, 王夢妤, 尹引, 楊潔 申請人:江蘇先聲藥業有限公司, 江蘇先聲藥物研究有限公司