二甲基-苯甲酸化合物的製作方法
2023-05-18 19:32:16
二甲基-苯甲酸化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供式II或其可藥用的鹽，其中A為：R1為CH3、CF3或F；R2為H、CH3或F；R3為CH3、OCH3、OH、F；R4為OH或CH2OH；並且X為CH或N。這些化合物為選擇性EP4抑制劑，可以用於治療炎性疾病，如關節炎。
【專利說明】二甲基-苯甲酸化合物
[0001] 本發明涉及新的二甲基-苯甲酸化合物、含有此類化合物的藥用組合物、採用此 類化合物治療生理學疾病的方法以及在合成此類化合物中使用的中間體和方法。
[0002] 本發明屬於炎性疾病治療領域，例如關節炎，包括骨關節炎和類風溼性關節炎，還 包括與這些疾病相關的疼痛。關節炎僅僅在美國就影響了數百萬患者，是致殘的主要原因。 治療通常包括NSAIDs (非留體抗炎藥物）或C0X-2抑制劑，它們可能會導致不良的心血管 副作用。因此，心血管功能差的患者（例如高血壓患者）應當避免使用NSAIDs或C0X-2抑 製劑。所以，需要骨關節炎和類風溼性關節炎的可替代治療方法，優選這些替代治療方法沒 有現行療法的副作用。
[0003] 已經鑑別了四種前列腺素 E2(PGE 2)受體亞型，包括EP1、EP2、EP3和EP4。已經公 開的是，在類風溼性關節炎和骨關節炎的嚙齒類模型中，EP4是與關節炎性疼痛有關的主要 受體（參見J. Pharmacol. Exp. Ther.，325, 425(2008))。因此，選擇性EP4拮抗劑可以用於 治療關節炎，包括關節炎疼痛。另外，也有建議，因為EP4拮抗不能干擾前列環素例如PGI 2 和TxA2的生物合成，因此，選擇性EP4拮抗劑不會具有NSAIDs和C0X-2抑制劑的潛在的心 血管副作用。（參見例如 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21，484(2011))。
[0004] WO 96/02509公開了某些喹啉衍生物，它們是選擇性非肽NK3拮抗劑，用於治療多 種疾病，包括例如肺部疾病、CNS疾病、神經源性炎症和炎性疼痛。另外，美國專利申請號 7, 705, 035公開了某些二氫吲哚醯胺衍生物，作為EP4配體、激動劑或拮抗劑，它們可以用 於治療各種疾病，例如骨關節炎、類風溼性關節炎以及急性和慢性疼痛。
[0005] 本發明提供了某些新化合物，它們相對於EP1、EP2和EP3而言是EP4的選擇性抑 製劑。此外，本發明提供了某些新化合物，與傳統的NSAIDs相比，它們可能會減少心血管或 胃腸道副作用。
[0006] 因此，本發明提供了式II化合物或其可藥用的鹽：
【權利要求】
1.下式的化合物或其可藥用的鹽：
3. 權利要求1或權利要求2的化合物或鹽，其中R1為CH3。
4. 權利要求1 一 3中任一項的化合物或鹽，其中X為N。
5. 權利要求1 一 4中任一項的化合物或鹽，其中R2為H並且R3為0H。
6. 權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，所述化合物為：
8. 權利要求7的化合物的水合物。
9. 權利要求8的化合物的水合物，其特徵在於：在X-射線衍射圖譜中，衍射角20處的 主峰為9.0°，衍射角2 0處還有選自下列的兩個或多個峰：5. 8°、8. 5°、9. 8°、11. 6°、 11. 8°、17. 5° 和 24. 2°。
10. 在患者中治療骨關節炎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者有效量的權 利要求1一 9的化合物或其可藥用的鹽。
11. 在患者中治療類風溼性關節炎的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者有效 量的權利要求1一 9的化合物或其可藥用的鹽。
12. 在患者中治療與骨關節炎或類風溼性關節炎有關的疼痛的方法，該方法包括給予 需要此類治療的患者有效量的權利要求1一 9的化合物或其可藥用的鹽。
13. 權利要求1 一 9的化合物或其可藥用的鹽，用於治療。
14. 權利要求1 一 9的化合物或其可藥用的鹽，用於治療骨關節炎。
15. 權利要求1 一 9的化合物或其可藥用的鹽，用於治療類風溼性關節炎。
16. 權利要求1 一 9的化合物或其可藥用的鹽，用於治療與骨關節炎或類風溼性關節炎 有關的疼痛。
17. 藥用組合物，該藥用組合物包含權利要求1 一 9的化合物或其可藥用的鹽以及一或 多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
【文檔編號】C07D211/46GK104334540SQ201380030138
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2013年6月20日 優先權日:2012年6月29日
【發明者】M-J·布蘭科-皮利亞多, T·N·韋特曼, M·J·菲舍爾, S·L·庫克利什 申請人:伊萊利利公司