氨基噻唑衍生物的無水物的製備方法
2023-05-19 00:39:41 2
專利名稱：氨基噻唑衍生物的無水物的製備方法
技術領域：
本發明涉及2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的無水物的製備方法。更詳細地說，本發明涉及由下述通式表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的水合物高收率地製備無水物的新型製備方法。 (式中，R1表示醯基、被保護的羧基(低級)烷基或烷基。)氨基噻唑衍生物通常具有1分子或2分子的結晶水。為了合成氨基噻唑衍生物的醯氯，需要有效除去作為阻礙的結晶水。
也就是說，本發明的目的在於提供2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的無水物的新型工業製備方法。
以前，使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物(I)的水合物合成醯氯，對於僅1或2分子結晶水的當量數，有必要大量使用滷化劑，通常使用約3當量。但是，按照本發明，通過除去化合物(I)的結晶水製成無水物，可以將滷化劑的用量降低至約1～1.2當量。通過這種滷化劑的減量，可以減輕環境負荷。
本發明的發明人等悉心研究了2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的工業製備方法，結果成功地完成了能夠由2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的含結晶水的晶體容易地除去結晶水的新型製備方法。 通過本發明的製備方法得到的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物(I)的無水物對於與五氯化磷等滷化劑反應，形成醯氯·鹽酸鹽(A)，與7-氨基頭孢化合物反應，得到抑制包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌在內的廣泛病原菌的繁殖的抗菌藥有用。
以下詳細敘述本說明書中上述記載的R1的優選實例和說明。
作為優選的「醯基」，可以例舉脂肪族醯基以及含有芳香族環或雜環的醯基。作為這些醯基的優選實例，可以例舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、草醯基、琥珀醯基、新戊醯基等低級烷醯基；甲氧基羰基、1-環丙基乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等低級烷氧基羰基；甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、1-甲基乙磺醯基、丁磺醯基等低級烷烴磺醯基；苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳烴磺醯基；苯甲醯基、甲苯甲醯基、二甲苯醯基、萘醯基、鄰苯二甲醯基、二氫化茚羰基等芳醯基；苯基乙醯基、苯基丙醯基等芳基(低級)烷氧基羰基等。
上述醯基部分也可以具有至少1個氯、溴、氟和碘的滷素等適當的取代基。
作為優選的「被保護的羧基(低級)烷基」，可以例舉酯化的羧基(低級)烷基，更優選甲氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基乙基等低級烷氧基羰基(低級)烷基，二苯甲氧基羰基甲基等單或二或三苯基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基，氯甲氧基羰基甲基、2-碘乙氧基羰基甲基等單或二或三氯(低級)烷氧基羰基(低級)烷基等。
作為優選的「烷基」，可以例舉甲基、乙基等。
以下詳細說明本發明的目的化合物(I)的製備方法。製備方法1在丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮溶劑中或乙腈中，加熱回流或懸濁化合物(I)的晶體後，過濾晶體，減壓乾燥，可以得到不含結晶水的晶體。以下，通過製備例和實施例說明本發明。
製備例1-(1)在乙醇(216ml)中懸濁2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酸乙酯(順式異構體)(24.0g)，在攪拌條件下，在45℃用1小時滴加1N氫氧化鈉水溶液(125ml)。滴加結束後，在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至5℃，攪拌1小時。過濾收集沉澱物，用乙醇洗滌後，真空乾燥，得到2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酸鈉·2水合物(順式異構體)(24.6g)。mp130-131℃(分解)IR(液體石蠟(Nujol))3520，3300，1600，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.97(2H，br s)，7.33(1H，s)製備例1-(2)將2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酸鈉·2水合物(順式異構體)(24.6g)加入到水(160ml)中，在20-30℃下攪拌。用60分鐘滴加醋酸酐(28.7g)。滴加過程中，使用20％碳酸鈉水溶液，將pH控制在6.0±0.2。滴加結束後，攪拌30分鐘，然後用6N鹽酸將pH調節為2.5。將反應液冷卻至5℃後，過濾析出的晶體，依次用異丙醇和丙酮洗滌。減壓乾燥得到的溼晶體，得到含有2分子結晶水的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙醯氧基亞氨基乙酸(順式異構體)(2 3.9g)。IR(液體石蠟)3400，3100，1760，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.16(3H，s)，7.21(1H，s)水分14％
權利要求
1.式(I)的無水物的製備方法，其特徵在於，在酮溶劑中、在乙腈中處理式(I)表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的水合物， 式中，R1表示醯基、被保護的羧基(低級)烷基或烷基。
2.式(I)表示的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基化合物的無水物， 式中，R1表示醯基、被保護的羧基(低級)烷基或烷基。
全文摘要
提供2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羥基化合物的無水物的新型工業製備方法。
文檔編號C07D277/56GK1479730SQ01820059
公開日2004年3月3日 申請日期2001年11月28日 優先權日2000年12月4日
發明者小野裕樹, 林勝, 大西賢, 大川和男, 北山理乙, 乙, 男 申請人:藤澤藥品工業株式會社