黃芩苷注射乳劑及其製備方法
2023-05-12 05:18:01
專利名稱：黃芩苷注射乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種供注射用的乳劑及其製備方法，尤其是涉及一種用於抗菌、抗病毒和各種炎症等的黃芩苷注射乳劑及其製備方法。
背景技術：
黃芩苷，是唇形科植物黃芩的乾燥根中提取的一種黃酮類化合物，是黃芩的主要有效成分之一，也是黃芩及其製劑的主要質量控制指標成分，根據藥理學研究報導，黃芩苷具有抗微生物、抗變態反應、降壓和鎮靜、保肝利膽等作用。臨床上黃芩苷製劑多用做清熱解毒、抗菌消炎等病症。目前黃芩苷主要為口服製劑。
黃芩苷的水溶液和穩定性不好，難溶於水和稀酸溶液，易溶於稀鹼溶液，但溶液pH值愈高，黃芩苷被破壞愈多。故做成注射劑困難較大，至今未見上市的報導。
黃芩苷的口服製劑主要為片劑，但黃芩苷口服給藥時經胃腸道吸收緩慢，給藥1小時左右才在血液中檢測到，而且存在明顯的首過效應。故口服給藥不是很理想，生物利用度低且療效不穩定，使其藥效難以發揮。
黃芩苷的製劑有凍乾粉針的專利(如專利申請號200410067338.5)，沒有提出怎樣解決其水溶性問題，同時根據廣西醫科大學的藥理室秦三海等[廣西中醫學院學報，2003，4(6)72～74]報導，這種普通的凍乾粉針靜脈給藥代謝消除較快，消除速度常數β一般為0.3h-1左右，維持有效血藥濃度的時間也較短，t1/2為0.16h左右。這在臨床給藥上極不方便，藥效不穩定且劑量不易控制，有很大的局限性。
黃芩苷的注射劑研究的難點還有黃芩苷具有螯合金屬離子的作用，進入人體後，會直接螯合血液中金屬離子，從而影響一些酶的活性，這是普通的注射液和凍幹無法避免的毒副作用，至今沒有解決，所以注射劑沒有上市報導。
如何有效的利用黃芩苷，讓其發揮最大的臨床作用，治療疾病，一直是製劑專家研究的課題，對其研究從沒有停止過。許文英等對其脂質體進行了研究[醫藥導報，2005，7(24)624～626]，但其只在實驗階段，但該工藝中要用到大量有機溶煤，如甲醇或氯仿、二氯甲烷，這種有機溶煤對人體毒性較大，是不能帶入最後成品的，怎樣消除和怎樣工業化生產是個難解決的問題。脂質體給大生產帶來了難度，也給用藥和生產的安全性帶來隱患。難於生產上市服務於患者。
發明內容
本發明旨在克服上述劑型主藥的不穩定性、難溶性及避免首過效應，生物利用度低，藥效不能持久及生產難度大的問題，提供一種毒性反應及刺激性小，藥效時間長，且具有持續性和靶向性的低劑量的黃芩苷注射乳劑及其製備方法。
本發明採用如下技術方案本發明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g注射用植物油 50～300g乳化劑5～20g等滲調節劑20～60g餘量為水。
本發明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷5.0～100.0g注射用植物油 100～200g乳化劑10～15g等滲調節劑22.5～55g餘量為水。
本發明所述注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油或芝麻油植物性油脂中的任一種。
本發明所述乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)中的一種或幾種。
本發明所述的等滲調節劑選用甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖中的任一種。
本發明製備方法將等滲調節劑溶於注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶於注射用植物油中，分別加熱至55℃～85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發明製備方法將黃芩苷，乳化劑溶於注射用植物油中，等滲調節劑溶於注射用水中，分別加熱至55℃～85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發明製備方法將乳化劑溶於等滲調節劑中，加熱至55℃～85℃，先用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散後，再將黃芩苷和注射用植物油的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
本發明製備方法所述的在組織搗碎機中分散乳化，是指用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散。
所述注射乳劑中還可加入膜穩定劑，如油酸或油酸鈉。
所述注射乳劑中還可加入抗氧化劑維生素E等。
本發明的給藥途徑主要採用靜脈方式。
本發明的優點在於1、本發明注射乳劑是以脂肪乳劑作為載體，並在如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇等作為乳化劑的。
2、由於作為油相的大豆油、紅花油等成分，以及作為乳化劑的磷脂等成分均對人體無毒，其臨床運用多年，安全可靠，並且可以為人體所代謝，因此能滿意地作為黃芩苷的載體。
3、黃芩苷被製成乳劑後，很好地解決了其溶解性、穩定性和給藥後血藥濃度的穩定，避免了直接與血液接觸，免除了其螯合血液中的金屬離子，維持了酶的活性，而且在體內的作用時間延長，從而提高了療效，降低了劑量，減輕了毒副作用。故該製劑具有新穎性、實用性和創新性，解決了以往不能解決的難題。
4、由於注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已經作為脂肪乳輸液使用，因此本發明注射乳劑在給以放射治療的同時，還能起到供給患者能量的雙重作用，對醫療效果及醫藥水平的提高起到了積極作用。
6、本發明對用於抗菌、抗病毒和各種炎症等治療有積極的作用。
穩定性試驗將製得的乳劑(批號20060101)和黃芩苷注射液，批號20060102)進行了對比研究，考察結果見下表。
(40℃)6個月穩定性試驗
說明以上試驗是以本發明的0月的標示量為基礎的數據；由上表研究表明本發明製得的乳劑使黃芩苷的成分均完整保留，含量穩定。從所得數據分析，經過加速試驗本發明所測結果能滿足國家相關藥品要求，而對照的注射液含量很低，加速試驗顯示破壞嚴重。
藥理試驗根據廣西醫科大學的藥理室[廣西中醫學院學報，2003，4(6)72～74]報導的方法，利用製得的乳劑(自製批號20060101)和凍乾粉針(自製批號20060103)進行了初步的靜脈給藥研究，試驗結果如下
結果表明；普通的凍乾粉針實驗結果與秦三海等研究結果基本一致，而乳劑的消除速度常數β和半衰期t1/2明顯延長，從而達到提高療效，降低劑量，減輕毒副作用的目的。
安全性試驗將實例樣品進行過敏性、溶血性和刺激性試驗，吸取10.0％黃芩苷注射乳劑適量稀釋後加入2％兔紅細胞生理鹽水中，37℃溫孵4小時，未見有溶血和紅細胞凝集反應。豚鼠過敏反應試驗表明致敏注射後14天及21天，激發注射後15分鐘內，2％黃芩苷注射乳劑過敏反應屬陰性反應。以免耳耳緣靜脈注射5/kg2.0％黃芩苷注射乳劑，適當處理後，每日一次，連續三日，注射部位未見水腫和紅斑，並經病理組織學檢查亦未發現血管刺激性損傷現象。本發明注射乳劑無過敏性、溶血性，也無刺激性反應，安全性高。
具體實施例方式
實施例1將甘油22.5g、精製大豆卯磷脂12.0g溶於注射用水中，黃芩苷15.0g溶於精製大豆油中，分別加熱至約55℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，即用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，即靜脈乳劑粒徑小於1μm的不得低於80％，並不得檢出大於5μm的粒徑，加注射用水至1000，冷卻至室溫，灌裝，滅菌即得黃芩苷注射乳劑。此工藝為1000的處方，生產可擴大，生產過程中需氮氣保護。
實施例2將山梨醇25.0g溶於注射用水中，精製卵磷脂10g、黃芩苷20.0g溶於精製玉米油中，分別加熱至70℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻至室溫，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例3將木糖醇55.5g溶於注射用水中，精製卵磷脂15.0g溶、黃芩苷50.0g於精製芝麻油中，分別加熱至80℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例4將黃芩苷100.0g、精製蛋黃卵磷脂10.0g溶於100g精製紅花油中，果糖20.0g溶於注射用水中，分別加熱至60℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例5將黃芩苷200.0g、精製大豆卵磷脂15.0g溶於100.0g精製大豆油中，葡萄糖50.0g溶於注射用水中，分別加熱至55℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例6將蛋黃卵磷脂20.0g、溶於含木糖醇50.0g的溶液中，加熱至75℃，先用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散後，再將黃芩苷和精製大豆油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
實施例7將大豆卯磷脂15.0g，溶於含甘油22.5g的溶液中，加熱至85℃，先用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散後，再將黃芩苷和精製橄欖油100.0g的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑。加注射用水至1000，冷卻，灌裝，滅菌即得黃芩苷注射乳劑。
權利要求
1.一種黃芩苷注射乳劑，其特徵在於在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g注射用植物油 50～300g乳化劑5～20g等滲調節劑20～60g餘量為水。
2.根據權利要求1所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特徵在於在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷 5.0～100.0g注射用植物油 100～200g乳化劑 10～15g等滲調節劑 22.5～55g餘量為水。
3.根據權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特徵在於所述注射用植物油選自大豆油、紅花油、玉米油、橄欖油或芝麻油植物性油脂中的任一種。
4.根據權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特徵在於所述乳化劑選用大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆中的一種或幾種。
5.根據權利要求1或2所述的一種黃芩苷注射乳劑，其特徵在於所述的等滲調節劑選用甘油、木糖醇、葡萄糖、山梨醇或果糖中的任一種。
6.一種根據權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的製備方法，其特徵在於將等滲調節劑溶於注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶於注射用植物油中，分別加熱55℃-85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
7.一種根據權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的製備方法，其特徵在於將黃芩苷，乳化劑溶於注射用植物油中，等滲調節劑溶於注射用水中，分別加熱至55℃-85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
8.一種根據權利要求1所述的黃芩苷注射乳劑的製備方法，其特徵在於將乳化劑溶於等滲調節劑中，加熱至55℃-85℃，先用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散後，再將黃芩苷和注射用植物油的油溶液加入，在同樣轉速條件下攪拌三次進行乳化分散，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000，冷卻，灌裝即得黃芩苷注射乳劑。
9.根據權利要求6或7所述的一種黃芩苷注射乳劑的製備方法，其特徵在於所述的在組織搗碎機中分散乳化，是指用組織搗碎機於8000～12000轉/分攪拌三次進行分散。
全文摘要
本發明涉及一種供注射用的乳劑及其製備方法，本發明在1000毫升注射液中含有如下重量組份黃芩苷1.0～200.0g、注射用植物油50～300g、乳化劑5～20g、等滲調節劑20～60g、餘量為水。製備方法是將等滲調節劑溶於注射用水中，乳化劑和黃芩苷溶於注射用植物油中，分別加熱至55℃－85℃，混勻，先在組織搗碎機中分散乳化，再經高速乳勻機乳化至符合製劑粒徑，加注射用水至1000，黃芩苷被製成乳劑後，很好地解決了其溶解性、穩定性和給藥後血藥濃度的穩定，從而提高了療效，降低了劑量，減輕了毒副作用。
文檔編號A61P31/04GK1907292SQ20061004813
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月14日 優先權日2006年8月14日
發明者曾列丹 申請人:曾列丹