一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液及其製備方法
2023-05-11 21:23:31 1
專利名稱：一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液及其製備方法。
背景技術：
腹瀉病按病程可分為急性腹瀉病(病程在2周以內)、遷延性腹瀉病(病程 在2周至2個月)及慢性腹瀉病(病程在2個月以上)。按病因可分為感染性腹 瀉病(如輪狀病毒、細菌等)和非感染性腹瀉病(如飲食性腹瀉、過敏性腹瀉等)。 思密達(蒙脫石散劑)於1975年在法國註冊上市，2002年已在全世界六十多個 國家成功的用於腹瀉病的治療。我國於1990年批准進口思密達，許可證號為 X900065。在國產蒙脫石散劑沒有問市前，思密達在中國的年銷售額達5億人民 幣，臨床應用非常廣泛。 '
思密達曾在中國做了大量的臨床試驗，治療患者共36356例，涉及面很廣， 包括成人及兒童急、慢性腹瀉，消化性潰瘍，反流性食管炎，結腸疾病，口腔炎 等，結果如下l.腹瀉性疾病成人和兒童的有效率分別為92.9%和92.4%; 2. 胃和食管疾病成人及兒童消化性潰瘍總有效率分別為89. 29%和91. 89%; 2.胃 炎有效率為88. 28%; 3.食管炎成人和兒童的有效率分別為88. 07%和87.13%; 4.結腸疾病平均有效率為85. 95%。
目前，市面上所售的蒙脫石散劑有思密達(法國博福一益普生(天津)製藥)、 必奇(海南先聲藥業)、肯特令(浙江海力生)、司邁特(山東魯銀頤和藥業)、 思克特(北京萬輝雙鶴藥業)，還有山東仙河藥業和揚子江藥業也有該產品，但 還沒有申請商品名，另外還有蒙脫石分散片賽立邁(山東綠葉製藥)。
天然蒙脫石結構單元呈層片狀，顆粒非常細小，表面積巨大。每克蒙脫石的
表面積可達100m2以上，天然蒙脫石顆粒雖細，但在乾燥過程中顆粒易聚集結塊， 使片狀顆粒重疊。在粉碎過程中或噴霧乾燥過程中，很難達到天然細度，這就使 蒙脫石顆粒更加充分的和被吸附物接觸，蒙脫石混懸液中蒙脫石顆粒的層間交換 離子和端面電荷充分暴露，迅速發揮吸附作用。
蒙脫石不溶於水，但吸水可膨脹，使蒙脫石重疊的片狀顆粒充分分散，層 間離子和端面離子暴露，這有利於層間離子交換吸附和端面吸附，蒙脫石吸水膨 脹後可產生粘塑性且層與層之間可滑動使其連續覆蓋在消化道黏膜表面。
綜上所述，蒙脫石的粒度、不均勻帶電性、遇水膨脹後的粘塑性，是其發揮
消化道黏膜保護，清除消化道病原體的理化基礎。粘度越細表面積越大，越有利 於與被吸附物的接觸；越有利於蒙脫石顆粒均勻的覆蓋在消化道黏膜表面；與消 化道粘液結合，以增加消化道粘液的固著性和厚度；越有利於吸附病菌、病毒及 毒素；越有利於抑制胃蛋白酶螯合膽鹽，故顆粒越細小、吸附力越大，消化道粘 膜保護及清除病原體的作用越強。藥理作用發揮越強。
發明內容
本發明的目的在於提供一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液及其該混懸液 的製備方法。
一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液，其特徵在於該混懸液是由下列重量 配比的原料所製成，按每100瓶9000ml中的含量計算
蒙脫石900g、葡萄糖224.7g 、糖精鈉2.1g、香草醛1.2g、苯甲酸鈉27g、 餘量為純化水。
一種製備蒙脫石混懸液的方法，其特徵在於製備步驟如下
(1) 、在配製罐中加入處方量2/3的純化水，將處方量的蒙脫石原料緩緩加入到 配製罐中，浸漬30分鐘；
(2) 、分別加入處方量的輔料，即葡萄糖、香草醛、糖精鈉、苯甲酸鈉於配製罐 中攪拌，並補足至處方量水，
(3) 、將上述液體抽入膠體磨中碾磨細化至能過325目篩；
(4) 、經過篩後的液體，在攪拌下於9(TC-110'C加熱30-60分鐘，冷卻至室溫， 在冷卻過程中補加純化水至處方量；
(5) 、在充分攪拌均勻後得藥液9000ml，進行分裝，每瓶為90ml。
蒙脫石發揮藥理作用的理化性質是選擇蒙脫石劑型的根本依據。蒙脫石的藥 理作用是消化道黏膜保護作用和吸附病菌、病毒及細菌毒素作用，這兩個作用又 和製劑的顆粒細度和吸附力直接相關，製成混懸液，可使其顆粒更細小，吸附力 更大，可使蒙脫石發揮出較大的藥效。
製成混懸液更有利於蒙脫石的離子交換吸附，蒙脫石的吸附力來源於它的不 均勻帶電性。蒙脫石Si-O四面體片中，四價的Si有時被三價的Al替換，A1—0 八面體片中，三價的Al有時被二價的Mg替換，這就造成正電荷不足，負電荷過 剩，這種過剩的負電荷由吸咐在晶層表面的陽離子來補償，有水存在時，晶層 表面的補償陽離子容易被其它陽離子交換，稱為交換吸附。交換性陽離子位於晶 層的兩邊，在蒙脫石顆粒的重疊層中，它們不僅存在於顆粒的外面，而且也存在
於層與層的中間稱層間交換離子，這些層間可交換陽離子必需經充分分散暴露 後，才能進行交換吸咐作用。
顆粒非常細小，表面積巨大。天然蒙脫石結構單元呈層片狀，其長徑為1-3 厚度為lnm,間距為1.4nm，故而表面積巨大，每克蒙脫石的表面積可達 100m2以上，天然蒙脫石顆粒雖細(<3um)，但在乾燥過程中顆粒易聚焦結塊， 使片狀顆粒重疊，在粉碎過程中或噴霧乾燥過程中，很難達到天然細度，所以， 思密達的質量標準中定為〉45 u m的顆粒不超過1 % ，儘管思密達的使用說明書中 稱其粒徑是l-3ixm，但根據其市銷售的抽査化驗，1-3um的顆粒只有17X， 10 pm以下的也只有50X。思密達的宣傳材料稱其比表面積達lm7g以上，但根據 我們市售品的抽樣化驗，比表面積也只有0. 5mVg，蒙脫石混懸液中蒙脫石粒徑 l-3um的顆粒達60%，粒徑lOum以下的顆粒達90%，比表面積均在1 m2/g 以上，這就使蒙脫石顆粒更加充分的和被吸附物接觸，並使蒙脫石顆粒的層間交 換離子和端面電荷充分暴露，迅速發揮吸附作用。
膨脹性。蒙脫石不溶於水，但吸水可膨脹，使蒙脫石重疊的片狀顆粒充分分 散，層間離子和端面離子暴露，這有利於層間離子交換吸附和端面吸附，蒙脫石 吸水膨脹後可產生粘甦醒且層與層之間可滑動使其連續覆蓋在消化道黏膜表面。
綜上所述，蒙脫石的粒度，不均勻帶電性，遇水膨脹後的粘塑性，是其發揮 消化道黏膜保護，清除消化道病原體的理化基礎，粘度越細表面積越大，越有利 於與被吸附物的接觸；越有利於蒙脫石顆粒均勻的覆蓋在消化道黏膜表面；與消 化道粘液結合，以增加消化道粘液的固著性和厚度；越有利於吸附病菌、病毒及 毒素；越有利於抑制胃蛋白菌螯和膽鹽，故顆粒越細小，吸附力越大，消化道粘 膜保護、清除病原體的作用越強。藥理作用發揮越快。
具體實施例方式
實施例1蒙脫石混懸液及其製備方法
一種治療非感染腹瀉的蒙脫石混懸液，它是由下列重量配比的原料所製成， 按每100瓶9000ml中的含量計算
蒙脫石900g、葡萄糖224.7g 、糖精鈉2.1g、香草醛1. 2g、苯甲酸鈉27g、餘 量為純化水。
該蒙脫石混懸液的製備步驟如下 (1)、在配製罐中加入處方量2/3的純化水，將處方量的蒙脫石原料緩緩加入到 配製罐中，浸漬30分鐘；
(2) 、分別加入處方量的輔料，即葡萄糖、香草醛、糖精鈉、苯甲酸鈉於配製罐 中攪拌，並補足至處方量水，
(3) 、將上述液體抽入膠體磨中碾磨細化至能過325目篩；
(4) 、經過篩後的液體，在攪拌下於90'C加熱30分鐘，冷卻至室溫，在冷卻過 程中補加純化水至處方量；
(5) 、在充分攪拌均勻後得藥液9000ml，進行分裝，每瓶為90ml。 實施例2蒙脫石混懸液的臨床試驗
為評價蒙脫石混懸液治療非感染性腹瀉的臨床療效和安全性，由山東大學齊 魯醫院為臨床研究負責單位，山東省立醫院和青島大學附屬醫院為參加單位，遵 照國家藥品監督管理局(SDA)發布的《新藥審批辦法》和我國《新藥(西藥)臨床 研究指導原則》，制定本臨床研究方案，
本臨床試驗採用多中心，隨機，雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照試驗設計。 共觀察了63例非感染性急性腹瀉，其中試驗組32例，對照組31例，療程3天。 66例慢性腹瀉，其中試驗組33例，對照組33例，療程7天.試驗組和對照組 兩組病人的基礎情況性別、年齡、體重、試驗前有無治療、體溫等指標比較差 異均無統計學意義；兩組病人用藥前症狀、體徵情況比較差異均無統計學意義。 表明兩組病人在這幾個方面均衡可比.
本次試驗結果顯示口服蒙脫石混懸液對非感染性急性腹瀉有效率96. 87%， 對照組思密達有效率為87.10%;對非感染性慢性腹瀉蒙脫石混懸液有效率為 87.88%，對照組思密達有效率為90.91%。統計分析結果顯示，用藥後非感染 性急、慢性腹瀉病人，兩組療效基本相同.
從兩組病人用藥前後症狀、體徵各項記分改變比較結果看，兩組非感染性急、 慢性腹渾，用藥前後症狀、體徵記分改變各組內前後比較，差異均有統計學意義， 說明蒙脫石混懸液和思密達治療腹瀉有效，兩組間平均下降分比較中，僅急性腹 瀉的病情評分，差異有統計學意義，且試驗組平均下降分大於對照組，說明蒙脫 石混懸液和思密達療效基本相同。
從兩組病人用藥後有關症狀、體徵消失情況分析結果看，兩組急、慢性腹瀉 病人用藥後症狀、體徵消失率的比較差異無統計學意義。兩組病人用藥後症狀、 體徵平均消失天數比較，僅急性腹瀉的腹痛，兩組平均消失天數差異有統計學， 且試驗組平均消失天數短於對照組，說明蒙脫石混懸液和思密達療效基本相同。
從兩組病人用藥前後有關症狀、體徵總計分比較結果看，蒙脫石混懸液與思
密達治療療效基本相同.兩組間總記分變化比較，急、慢性腹瀉用藥後l天，總 記分變化差異均有統計學意義，且試驗組總記分下降大於對照組。兩組病人治療
前後症狀、體徵總記分的變化率比較，急性腹瀉用藥後1天，慢性腹瀉用藥後5 天差異有統計學意義，且試驗組總記分下降大於對照組。其餘各天用藥後總記分 變化率差異無統計學意義，說明蒙脫石混懸液見效快於思密達，總體療效無差異。
本試驗表明，與思密達相比，蒙脫石混懸液療效快，其機制可能與蒙脫石藥 理作用有關。蒙脫石具有消化道黏膜保護和病原體吸附作用，二者又和製劑的顆 粒細度直接相關。有研究報導，納米級蒙脫石療效是思密達的三倍以上。蒙脫石 混懸液中蒙脫石顆粒的平均粒徑約小於思密達的1/3，比表面積(cmX)是思密 達的5倍以上，此有利於蒙石顆粒覆蓋消化道表面，保護消化道黏膜，有助於蒙 脫石顆粒與被吸附物接觸，加快與病原體的吸附作用。此外蒙脫石製成混懸液， 減少了蒙脫石在體內的膨脹分散過程，也有助於更快的發揮其藥理作用。
本試驗中，二種藥物均發現一例不良反應，不良反應症狀均為噁心，程度輕， 3天後消失，二種藥物服用前後實驗室各項指標異常變化，均未見有臨床意義的 異常改變。
結果表明，二種藥物臨床應用是安全的。
結論本試驗結果表明，口服蒙脫石混懸液治療非感染性急慢性腹瀉與思密 達一樣療效肯定、安全性高。
權利要求
1、一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液，其特徵在於該混懸液是由下列重量配比的原料所製成，按每100瓶9000ml中的含量計算蒙脫石900g、葡萄糖224.7g、糖精鈉2.1g、香草醛1.2g、苯甲酸鈉27g、餘量為純化水。
2、 一種製備權利要求1所述蒙脫石混懸液的方法，其製備步驟如下(1) 、在配製罐中加入處方量2/3的純化水，將處方量的蒙脫石原料緩緩加入到 配製罐中，浸漬30分鐘；(2) 、分別加入處方量的輔料，即葡萄糖、香草醛、糖精鈉、苯甲酸鈉於配製罐 中攪拌，並補足至處方量水；(3) 、將上述液體抽入膠體磨中碾磨細化至能過325目篩；(4) 、經過篩後的液體，在攪拌下於90。C-11(TC加熱30-60分鐘，冷卻至室溫， 在冷卻過程中補加純化水至處方量；(5) 、在充分攪拌均勻後得藥液9000ml，進行分裝，每瓶為90ml。
全文摘要
本發明公開了一種治療非感染性腹瀉的蒙脫石混懸液，它是由蒙脫石、葡萄糖、糖精鈉、香草醛、苯甲酸鈉和純化水按一定重量配比所製成。其製法是將蒙脫石置於配製罐中加水浸漬；然後加入輔料即葡萄糖、糖精鈉、香草醛、苯甲酸鈉、補足處方量水後，充分攪拌，將上述液體放入膠體磨中碾磨細化後能過325目篩，再將篩後的液體，在加熱下攪拌後冷卻至室溫，補加純化水至處方量，經充分攪拌製成。將蒙脫石製成混懸液，可使其顆粒更細、吸附力更大，對消化道黏膜保護、消除病原體的作用越強，藥理作用發揮更快。
文檔編號A61P1/00GK101112387SQ20071002556
公開日2008年1月30日 申請日期2007年8月6日 優先權日2007年8月6日
發明者楊倬英 申請人:南京白敬宇製藥有限責任公司