具有H₃受體親和能力的含氮吲哚衍生物和用途的製作方法

2023-05-12 06:50:46 2

專利名稱：具有H3受體親和能力的含氮吲哚衍生物和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於有機化合物的合成，涉及含氮吲哚衍生物及製備和用途。
背景技術：
1983年Armng等通過藥理實驗在大鼠腦內發現了第3種組胺神經受體，簡
稱H3受體。它是一種突觸前自身受體,主要分布於中;
i神經原、非組胺能
神經原及自主神經系統,控制組胺的合成、釋放與代謝並參與5-羥色胺、多巴胺、 去甲腎上腺素、乙醯膽鹼、7-氨基丁酸等腦內多種神經遞質的調控。可以調劑 中樞神經系統的多種神經行為功能，諸如學習記憶、癲癇、自發運動飲食行為、 覺醒與睡眠等。
組胺H3受體參與腦內多種神經遞質的調控，因此針對H3受體，尋找和發 現其特徵性的激動劑或拮抗劑，將有可能用於治療各種H3受體相關疾病，比
如偏頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認知功能障礙等疾病。

發明內容
本發明目的是提供一種含氮吲哚衍生物，具有以下結構通式
R3 = H，F， CI, Br, =VCH2hJK4B5 Cw烷基，C^烷氧基
—NR4R5， -NReR7 =
(CH2)廠R,
n= 1-4
R2= H, (CH2)mCONR6R7,
/
一N —N
\
-N N_CH3
(CH2)mNR6R7, m = 1-6 —N,
-N p
-N
其中當R產-NR4Rs， -^115選用二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡 咯垸基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；n=l-4;R2為H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一種，其中-NR^R7為二甲胺基、甲乙胺 基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；R3為H、 F,C1、 Br、 CL4的烷基或CM的烷氧基中的一種；
當R屍—QA_/ (間位或對位取代)，其中-NR4Rs為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；11=1-4; R2
為H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一種，其中->^117為二甲胺基、
甲乙胺基、二乙胺基、吡咯垸基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；
R3為H、 F、 Cl、 Br、 CM的垸基或CM的烷氧基中的一種。
本發明還提供所述含氮吲哚衍生物的生理可接受的鹽，包括無機酸或有機 酸鹽，其中無機酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸中的一種；有機酸選自乙酸， 丙二酸，馬來酸，乳酸或甲磺酸中的一種。
本發明含氮吲哚衍生物可以分別通過以下2條合成路線實現
合成路線1 :
R
化合物II (間或對羥基苯甲醛)與不同的胺(HNR4R5)反應生成亞胺，再 由NaBH4、 KBH4等還原生成化合物in，反應在極性溶劑如甲醇、乙醇或乙腈 中進行，反應溫度控制在0~50°C;化合物III與滷代烴在鹼性試劑作用下製備 得化合物V，常用的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈與、N， N-二甲基甲醯 胺(DMF)，鹼化試劑為NaOH， KOH， K2C03、 Cs2C03;化合物II也可以先 進行滷代反應，得到中間體IV，然後與不同的胺(HNR4Rs)反應生成亞胺， 再經NaBH4、 KBH4等還原生成化合物V;取代吲哚在鹼性試劑的作用下，與 化合物V反應生成目標化合物Ia,，鹼性試劑為NaH，NaNH2,叔丁醇鉀，乙醇鈉， 甲醇鈉，反應常用溶劑為N，N-二甲基甲醯胺(DMF)， THF，溫度控制在0~80°C 。
合成路線2:
4HNR4R5胺與雙滷代烴(溴氯丙垸等)反應得到氯代烷胺化合物VI，吲哚 烷基酸(化合物Vn)在縮合劑的作用下與胺(HNR6R7)發生醯化反應，得到 醯胺化合物VIII，反應在二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF) 中進行，反應溫度為0 80'C;化合物VIII在鹼性試劑的作用下，與氯代烷胺 化合物(VI)或化合物V反應，分別生成目標化合物Ib和Id，鹼性試劑為NaH， NaNH2，叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，反應常用溶劑為N， N-二甲基甲醯胺 (DMF)， THF,溫度控制在0 80。C;化合物VIII經還原生成化合物IX，常 用的還原試劑是LiAlH4、 B2H6等，溶劑為四氫呋喃(THF)和乙醚，反應溫度 為0 8(TC，然後，化合物IX在鹼性試劑的作用下，與氯代垸胺化合物VI反 應，生成目標化合物Ic，鹼性試劑為NaH， NaNH2，叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇 鈉，常用溶劑為N， N-二甲基甲醯胺(DMF)， THF，溫度控制在0 80'C。
本發明的另一個目的是提供所述含氮吲哚衍生物及其生理可接受的鹽在 製備對H3受體產生激動或拮抗作用的藥物中的應用。藥理實驗證實，它們可
對H3受體產生部分激動或拮抗作用，可用於治療各種H3受體相關疾病，如偏
頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認知功能障礙等。
本發明為提供了一類對H3受體有高度親和力的含氮吲哚衍生物，它有可
能用於治療各種H3受體相關疾病。為臨床治療因H3受體引起的相關疾病提供
了治療手段。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的說明 以下實施例僅是說明本發明的，而不是以任何方式限制本發明。
實施例l: 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚的製備(III-l)
2.58g (19.0mmol)對羥基苯甲醛溶於10mL甲醇中，在冰浴下滴加4.0mL (40.5mmol)哌啶和5mL甲醇的混合溶液，在室溫下反應1小時，然後分批 加入NaBH4 l.Og，繼續反應lh，回收溶劑，加入冰水後，滴加2N的HC1調 pH至2，用乙酸乙酯萃取，取水層，加氨水調pH至鹼性，再用乙酸乙酯萃取， 取有機層，水洗、飽和氯化鈉洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑，得到白色 固體3.21g，收率79.6%， m.p.133-135 °C。 實施例2: l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基-哌啶的製備(V-l)
將0.50g (2.44mmo1) 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚(III-l)溶於10mL的CH2C12 中，加入l， 3-溴氯丙垸1.50mL， 10。/。的NaOH水溶液3.00mL，十二烷基三甲 基溴化銨15mg，於4(TC下反應8個小時後，用CH2Cl2萃取，水洗、飽和氯化 鈉洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，回收溶劑。通過柱層析分離可得無色液體0.47g， 收率為67.7%。
實施例3: l-[4-(3-氯丙氧基)苄萄吡咯烷的製備(V-2)
2.00g (16.4mmo1)的對羥基苯甲醛溶於15.00mL的DMF中，加入1， 3陽 溴氯丙垸4.50mL， K2CO3 4.00g於常溫下反應約6小時後，蒸除DMF。用乙酸 乙酯萃取，水洗、飽和氯化鈉洗滌後，加無水硫酸鈉千燥，回收溶劑。經柱層 析(石油醚:乙酸乙酯12: 1)分離可得液體的4-(3-氯丙基)-苯甲醛1.97g (IV-1)， 收率為60.5%。
然後將1.97g (9.92mmo1) 4-(3-氯丙基)-苯甲醛溶於8mL的甲醇中，在冰浴 下滴加1.70mL吡咯垸和5mL甲醇的混合溶液，在室溫下反應1小時，分批加 入NaBH40.38g,繼續反應lh，回收溶劑，通過柱層析分離可得無色液體2.07g， 收率為78.2%。
實施例4: 1-{3-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的製備(Ia-1)
50mg NaH溶於4mLDMF中，加入47mg吲哚，然後再加入110.3mg (0，41mmo1) l-[4-(3-氯丙氧基)-節基]-哌啶(V-l)，在40。C條件下反應4小時。 反應完後，用二氯甲垸提取，分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04乾燥， 減壓回收溶劑的黃色液體，通過柱層析分離可得35.1mg黃色油狀物，收率為 25.2%。 iH-NMR(400固z, CDC13): S7.64 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.37 (d, 1H, / = 8.0Hz)， 7.31 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 7.12-7.09 (m， 2H), 6.86 (d, 2H, /= 8.0Hz), 6.49 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 4.38 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.88 (t, 2H, / =
65.6Hz), 3.42 (s， 2H)， 2.52-2.45 (m， 4H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.64- 1,59 (m, 4H)， 1.45-1.40 (m, 2H) ; IR: 2931， 2858, 1620， 1585,, 1459, 1268, 1119, 855 cm-1。 實施例5: l-(3-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基)-lH-吲哚的製備(Ia-2)
操作過程同實施例4,只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)苄基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為24.5%。 'H-NMR(400MHz， CDC13): S7.69 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H, 8.0Hz), 7.29 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.24 (t, 1H, /= 8.0Hz), 7.16 (t， 1H, /= 8.0Hz), 6.95 (d, 1H, /= 3.2Hz), 6.90 (d, 2H， / = 8.4Hz), 6.54 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.40 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.90 (t， 2H, /= 6.0Hz), 3.77 (t, 4H， 《/= 6.0Hz), 3.50 (s, 2H)， 2.52-2.46 (m, 4H)， 2.34-2.27 (m, 2H); IR: 3046, 2932, 2856， 1608， 1562， 1458, 1395， 1118， 847 cm-1。 實施例6: 1-{3-[4-(嗎啉-1-基甲基)-苯氧基-乙基}-111-吲哚的製備(Ia-3)
操作過程同實施例4，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-苄基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-苄基]-哌啶，得淺黃色油狀物，收率為22.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 37.65 (d， 1H， /= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.13 (t， 1H, /= 7.6Hz) ， 6.80 (d, 2H, /= 8.4Hz), 6.53 (d， 1H, /= 2.8Hz)， 4.48 (t, 2H, /= 6.0Hz), 4.24 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.71 (t， 4H, /= 5.6Hz)， 3.42 (s， 2H), 2.42-2.39 (m, 4H,); IR: 2935, 2851， 1612， 1584， 1462, 1373， 1126, 852 cm-1。 實施例7: 1-{3-[4-(吡咯垸-1-基甲基)-苯氧蜀-丙基}-111-吲哚的製備(Ia-4)
操作過程同實施例4，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，只是用得黃色油狀物，收率為26.0°/。。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.39 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d， 2H, / =8.8Hz), 7.23 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.15 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.08 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 6.88 (d, 2H, /= 8.8Hz)， 6.52 (d, 1H, /= 2.8Hz), 4.36 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.86 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.62 (s， 2H)， 2.58-2.55 (m， 4H), 2.29-2.23 (m, 2H)， 1.86-1.83 (m, 4H); IR: 2932， 2860, 1608, 1549, 1457, 1390， 1118， 848 cm"。 實施例8: 1-{3-[3-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的製備(Ia-5)
操作過程同實施例4，只是用l-[3-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)苄基]哌啶，得黃色油狀物，收率為21.4%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): 57.68 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.41 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.28-7.23 (m， 2H)， 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H, 3.2Hz)， 6.82 (d， 1H, /= 8.4Hz), 6.52 (d， 1H, /= 3.2Hz, 4.40 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.92 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.51 (s， 2H), 2.42-2.40 (m， 4H)， 2.33-2.27 (m, 2H)， 1.67-1.62 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H); IR: 2932, 2859, 1610,
71566, 1458, 1374, 1120, 796, 698 cm"'
實施例9: 1-{2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-乙基}-111-吲哚的製備(Ia-6)
操作過程同實施例4，只是用l-[3-(2-氯乙氧基)-苄基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為19.7%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.42 (d, 1H, = 8.4Hz)， 7.29-7.14 (m， 4H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, 1H， J= 3.2Hz), 6.55 (d, 1H, /= 3.2Hz), 4.52 (t， 2H, / = 6.0Hz)， 4.27 (t， 2H， 《/= 6.0Hz)， 3.55 (s， 2H)， 2.46-2.42 (m， 4H), 1.82-1.81 (m， 4H); IR: 2930， 2848， 1612， 1582, 1460, 1382， 1128, 782, 702 cm—1' 實施例10: l-口-[3-(哌啶-l-基-甲基)苯氧基乙基卜lH-吲哚的製備(Ia-7)
操作過程同實施例4,只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-苄基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為22.8%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): 57.62 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.40 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.23-7.20 (m， 3H), 7.11 (m， 1H)， 6.97 (d， 1H, /= 2.4Hz), 6.80 (d， 2H， /= 8.8Hz)， 6.51 (d， 1H， /= 2.4Hz)， 4.52 (t， 2H J= 5.6Hz), 4.26 (t， 2H， 《/= 5.6Hz)， 3.70 (s， 2H)， 2.62-2.59 (m， 4H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.45-1.43 (m， 2H); IR: 3030, 2930， 2856, 1608, 1582, 1472， 1398, 1128, 846 cm-1。
實施例ll: 1-{2-4-灘咯烷-1基-甲基)-苯氧基1-乙基}-111-吲哚的製備(Ia-8)
操作過程同實施4，得黃色油狀物，只是用l-[4-(2-氯乙氧萄-節基]-吡咯院 代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，收率為18.9%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): S7.73 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.46 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.21 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, /= 8.4Hz)， 6.59 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.50 (t， 2H， /= 6.0Hz)， 4.26 (t, 2H, / = 6.0Hz), 3.61 (s， 2H), 2.55-2.53 (m， 4H), 1.78-1.73 (m, 4H); IR: 2935， 2850， 1612, 1577, 1462, 1394， 1108, 833 cm"
實施例12: 5-甲氧基-1-{3-[4-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的製備 (Ia-9)
操作過程同實施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，得黃色油狀物，收 率為22.6%。
'H畫NMR (400MHz,CDCl3): 57.20-7.18 (m， 3H)， 7.06-7.02 (m， 2H)， 6.83-6.78 (m, 3H), 6.36 (d， 1H, /= 2.8Hz), 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.83-3.80 (m， 5H), 3.38 (s, 2H)， 2.45-2.39 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H)， 1.45-1.41 (m, 2H); IR: 2955， 2930， 2860, 1612, 1576, 1456, 1342， 1116， 855 cm"。實施例13: 5-甲氧基-l-p-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的製備 (Ia-10)
操作過程同實施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用1-[4-(3-氯丙氧基)-苄萄-嗎啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為26.1%。 iH-麗R(400MHz， CDC13): S7.25-7.22 (m， 3H), 7.10-7.06 (m， 2H), 6.87-6.83 (m， 3H), 6.39 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz)， 3.85-3.82 (m, 5H), 3.71 (t, 4H, J= 6.0Hz), 3.44 (s, 2H), 2.44-2.38 (m, 4H, /= 6.0 Hz), 2.25-2.20 (m， 2H); IR: 3035， 2970， 2928, 2855, 1614, 1588, 1520， 1386， 1112, 839 cm-1'
實施例14: 5-甲氧基-l-(2-[4-(哌啶-l-基甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的製備 (Ia誦ll)
操作過程同實施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧 基)-苄基]-哌啶代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得35.10mg淺黃色油狀物， 收率為26.60/o戶H-醒R(400MHz，CDCl3):S7.30 (d, 1H, 7= 8.4Hz), 7.21-7.19 (m， 3H)， 7.10 (d, 1H, J= 2.8Hz)， 6.90(d, 1H， J= 8.4Hz)， 6.80-6.78 (m, 2H)， 6.40 (d， 1H， /= 2.8Hz)， 4.48 (t， 2H, /= 6.0Hz), 4.25 (t， 2H, /= 6.0Hz)， 3.86 (s， 3H)， 3.42 (s, 2H)， 2.40-2.33 (m, 4H)， 1.60-1.54 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 2H); IR: 2945, 2860, 1622, 1583, 1499， 1293， 1116, 846cm-1。
實施例5-溴-l-(2-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的製備(Ia-12)
操作過程同實施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄 基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得淺黃色油狀物，收率為24.3%。 !H隱畫R (400MHz， CDC13): S7.75 (s, 1H)， 7.24-7.21 (m, 4H)， 7.08 (d, 1H, / = 3.2Hz), 6.82 (m， 2H), 6.42 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.33 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.83 (t， 2H， / =5.6Hz), 3.73 (t, 4H, 5.6Hz)， 3.45 (s, 2H), 2.46- 2,43 (m， 4H), 2.27-2.21 (m, 2H); IR: 2930, 2859, 1607， 1576, 1462, 1359, 1115, 861 cm一1。 實施例16: 5-溴-1-{2-[4-(吡咯烷-1基-甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的製備 (Ia畫13)
操作過程同實施例4，只是用5-溴B引哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧萄-節 基]-吡咯烷代替l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為18.1%。 H-麗R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32-7.30 (m， 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.79 (d, 2H， J= 8.0Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.6Hz)， 4.41 (t， 2H， /= 5.6Hz)， 4.18 (t, 2H, /= 5.6Hz，), 3.50 (s， 2H), 2.44-2.41 (m， 4H), 1.79-1.76 (m， 4H); IR: 2938， 2850, 1612, 1580， 1462, 1394, 1128, 842 cm-1。實施例17: 5-溴-1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1基)-甲基卜苯氧基)-乙基卜lH-吲哚的制 備(Ia畫14)
操作過程同實施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧基)節 基]_4-甲基哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶，得淺黃色油狀物，收率為 20.4%。 iH-應R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m， 2H), 7.15 (d， 1H, J= 3.2Hz), 6.74 (d， 2H， 《/= 7.6Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.2Hz), 4.42 (t， 2H /= 5.2Hz), 4.19 (t， 2H, /= 5.2Hz)， 3.44 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 8H) ， 2.25 (s， 3H); IR: 2970, 2933, 2860, 1618， 1579, 1465, 1390， 1120, 832 cm-1, 實施例18: 3-(lH-吲哚-3-基)-丙酸的製備(VII-1)
將6.00g吲哚、15mL乙酸、ll.lmL乙酸酐和7.10mL丙烯酸於兩口瓶中 混合均勻，於90 95 "C反應4小時，反應結束後，減壓蒸除乙酸，將剩餘物 於攪拌下加入到10%氫氧化鈉G0mL)溶液中，加入活性炭於70 8(TC攪拌 反應2小時。過濾，濾液以鹽酸中和至pH-2 ，靜置得黃色固體，經乙醇重 結晶得黃色末狀固體3.95g，熔點131-133°C。
實施例19: 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的製備(VIII-1)
將740mg (3.91mmo1) 3-(lH-卩引哚-3-基)-丙酸、885.2mgDCC溶解於10mL 二氯甲烷與2mLTHF的混合溶劑中，在室溫下攪拌l小時。再滴加哌啶0.40mL (3.91mmo1)，繼續反應4小時。過濾，濾液分別經1N鹽酸、飽和食鹽水、1N 氫氧化鈉洗滌，加無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑後，經柱層析分離可得黃色 粉末660.52mg，收率為66.1%，熔點為115-117""C 。
同法製備3國(1H畫吲哚國3國基)-l畫(吡咯烷國l國基)丙基-l-酮(VIII-2)，熔點 為158-159。C; 3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-基(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮 (VIII-3)，熔點為171-173。C; 3-(5-甲氧基-lH』引哚-3-基)-l-基(哌啶-l-基)丙 基-l-酮(VIII-4)，熔點為103-105。C; 2- (1H』引哚-3-基)-1-(哌啶-l-基)乙 酮(VIII-5)，熔點為101-105'C; 2- (1H-n引哚-3-基)國l-(吡咯烷-l-基)乙酮
(VIII-6)，熔點為134-136。C。 實施例20: l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-1)的製備
將1.0mL (lO.lmmol)哌啶溶於5.0mL的DMF中，力口1.22g (50.6mmo1) NaH 和l， 3-溴氯丙烷5.0mL (50.60mmo1)，反應1小時後，用二氯甲垸提取，飽和 食鹽水洗滌，無水Na2S04乾燥，減壓回收溶劑的黃色液體，通過柱層析分離得 0.99g無色液體，收率為60.3°/。。
同法合成l- (3-氯丙基)-吡咯烷、1- (3-氯丙基)-嗎啉、1- (2-氯乙基)-
10吡咯垸、1- (2-氯乙基)-哌啶、1- (2-氯乙基)-吡咯垸。 實施例21: 3-U-[3-(哌啶-l-基)-丙基-lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 的製備(Ib-1)
50.0mg (0,20mmo1)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 (VIII-2)溶於4.0mLDMF中，加入23.4mg NaH於室溫攪拌1小時後，再加 入32.7mg (0.20mmo1) l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-l)，在4(TC條件下反應4小時。 二氯甲烷提取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04乾燥，減壓回收溶劑的黃色液 體，通過柱層析得到16.2mg淺黃色油狀物，收率為21.7%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.51 (d, 1H， 《/= 8.4Hz)， 7.39 (d， 1H, J= 8.4Hz), 7.12-7.07 (m， 2H), 6.98 (t, 1H， 《/= 8.4Hz), 4.10 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.29-3.25 (m, 4H)， 2.92 (t, 2H, /= 7.2Hz)， 2.55 (t， 2H， J = 7.2Hz)， 2.30-2.26 (m, 4H)， 2.13 (t， 2H， / = 6.8Hz)， 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H); IR: 2931, 2856, 1675， 1624， 1579， 1454, 1385， 755cm"。
實施例21: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-3-(哌啶-1-基)丙基-111-吲哚-3-基}丙基-1-酮的制 備(Ib-2)
操作過程同實施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，得淺黃色油狀物，收率為18.7%。 !H畫麗R(400MHz， CDC13): 57.58 (d， IH，J- 7.6Hz), 7.32 (d, IH,J- 8.0Hz), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m， 1H), 6.94 (s, 1H)， 4.12 (t, 2H， 《/= 6.8Hz), 3.55-3.53 (m, 2H)， 3.32-3.29 (m， 2H), 3.09 (t， 2H， /= 7.2Hz), 2.68 (t， 2H, /= 7.2Hz), 2.37-2.34 (m, 4H)， 2.25 (t, 2H, /= 6.8Hz), 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.62-1.55 (m, 6H)， 1.53 -1.47 (m， 2H), 1.46- 1.37 (m， 4H); IR: 2930， 2853, 1680, 1620， 1583, 1452， 1370， 754 cm陽1。 實施例23: 2-U-[3-(哌啶-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基卜l-(吡咯烷-l-基)乙酮的製備 (Ib -3)
操作過程同實施例20，只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-丙酮得黃色油狀物，收率為16.1%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.65 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H, J= 7.2Hz)， 7,22-7.20 (m, 1H)， 7.06-7.04 (m， 2H), 4.17 (t， 2H, /= 7.2Hz)， 3.77 (s, 2H), 3.54-3.47 (m， 4H), 2.44-2.39 (m, 4H)， 2.31 (t， 2H， 《/= 7.6Hz), 2.01-1.93 (m， 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 4H)， 1.37-1.34 (m， 2H); IR: 2928, 2852, 1678， 1622, 1584， 1456， 1390, 743cm"。
實施例24: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}-丙基-1-酮
ii的製備(lb-4)
操作過程同實施例20,只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯垸代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為17.6%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 7.2Hz), 7.31 (d, 1H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.2Hz), 7.08 (t, 1H， 《/ = 7.2Hz), 6.94 (s, IH), 4.14 (t, 2H, /= 7.2Hz), 3.56-3.54 (m， 2H)， 3.33-3.30 (m， 2H， 《/ =5.2Hz), 3.09 (t， 2H, /= 8.0Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.0Hz)， 2.54-2.52 (m, 4H), 2.46 (t， 2H，J-6.8Hz)， 2.06-1.99 (m, 2H)， 1.83-1.77 (m, 4H)， 1.61 -1.55 (m， 2H)， 1.53-1.47 (m， 2H)， 1.43-1.40 (m， 2H); IR: 2933， 2865, 1678， 1616， 1581， 1498, 1452， 1384, 1261, 752 cm'1。
實施例25:1-(哌啶-1-基)-2-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}乙酮的製備 (Ib-5)
操作過程同實施例20,只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為20.2%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.65 (d， 1H， J= 7.6Hz)， 7.38 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.25 (t， 1H， /= 8.0Hz), 7.14 (t, 1H， /= 8.0Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.26 (t, 2H， /= 6.8Hz), 3.70 (s, 2H)， 3.59 (t， 4H, /= 6.8Hz), 2.66-2.62 (m, 4H)， 2.43 (t， 2H， 《/= 6.8Hz), 2.04-2.01 (m, 2H),1.83-1.77 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 4H)， 1.55-1.53 (m, 2H); IR: 2926, 2864, 1672， 1615， 1590, 1448， 1376, 750cm_1。
實施例26: l-(哌啶-l-基)-3-U-[3-(吡咯烷-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基)丙基-l-酮的 製備(Ib-6)
操作過程同實施例20,只是用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙基)-哌啶， 得黃色油狀物，收率為17.5%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 5 7.58 (d， 1H, 7.6Hz), 7.32 (d, 1H， J= 8,0Hz), 7.18 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.07 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.95 (s， 1H)， 4.13 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 3.49-3.43 (m， 4H)， 3.26 (t， 2H， </= 7.6Hz)， 3.11 (t， 2H, 7.6Hz), 2.48 -2.46 (m， 4H)， 2.43-2,40 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 8H); IR: 2932, 2863, 1670, 1618， 1585, 1452, 1368, 744cm"。
實施例27: l-(哌啶-l-基)-3-(l-[2-(哌啶-l-基)乙基-lH-吲哚-3-基)-丙基-l-酮的 製備(Ib國7)操作過程同實施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用1-(2-氯乙基)-哌啶代替1-(3-氯丙基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為21.0%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.20 (m, 1H),7.09 (m， 1H), 6.97 (s， 1H)， 4.22 (t, 2H， J= 7.2Hz), 3.58 (t， 2H, /= 5.2Hz), 3.32 (t, 2H， 《/=5.2Hz)， 3.08 (t, 2H, / =7.2Hz)， 2.72-2.67 (m， 4H)， 2.51-2.46 (m, 4H) ，1.65-1.59 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H)， 1.47-1.43 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H); MS(ESI): m/z 368.3(JVT); IR: 2934， 2857， 1678， 1620, 1588， 1456, 1358, 748 cm.1。
實施例28:3-{5-甲氧基-1-[3-(哌啶-1-基)丙基卜111-吲哚-3-基}-1-(哌啶-1-基)丙基 -l-酮的製備(Ib畫8)
操作過程同實施例20，只是用3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙 酮代替3-(lH-吲哚-3畫基)隱l畫(吡咯烷-l-基)丙酮，收率為19.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 7.22 (d, 1H, /= 8.8Hz)， 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.82 (m， 1H)， 4.09 (t, 2H， J= 7.2Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.57 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.32 (t, 2H， J =5.6Hz)， 3.06 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.38- 2.32 (m， 4H) ， 2.25 (t, 2H, J= 7.2Hz), 1.98-1.94 (m， 6H)， 1.62-1.57 (m, 6H)， 1.54-1.51 (m， 2H )， 1.43-1.42 (m， 4H);
IR: 2972, 2930， 2874， 2850, 1682, 1620， 1576, 1450, 1388, 1122, 758 cm"' 實施例29: 3-[3-(哌啶-l-基)丙基-l-H-吲哚的製備(IX-1)
將300.0mg(1.17mmol)3-(H-口引哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮、 222.3mg (5.58mmo1) LiAlH4溶於8mL無水THF中，在80。C加熱回流4小時後， 冷卻到室溫，再滴加lmL水，過濾，濃縮濾液，得253.59mg淺黃色固體，收率 為89.5%，熔點為87-89'C。同法製備3-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l-H-吲哚，熔點為 99-101°C; 3- (2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔點為80-81。C; 3- (2-(吡 咯烷-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔點為91-92'C。 實施例30: 1， 3-二[3-(哌啶-l-基)-丙基卜l-H-吲哚的製備(Ic-1)
50.10mg (0.20mmo1)的3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H-卩引哚溶於4.00mLDMF 中，加23.40mg(0.98mmol)NaH，室溫攪拌l小時，然後加入52.18mg(0.20mmo1) l-(3-氯丙基)哌啶，在8(TC條件下反應4小時。反應液用二氯甲烷提取，飽和食 鹽水洗滌，無水Na2S04乾燥,減壓回收溶劑的黃色液體，柱層析分離可得 18.01mg淺黃色漿狀物收率為18.9。/c)。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.56 (d， 1H, ■/= 7.6Hz)， 7.30 (d， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.16 (t， 1H, /= 7.6Hz), 7.05 (t， 1H, /= 7.6Hz)，6.88 (s, 1H), 4.10 (t, 2H， /= 5.6Hz), 2.73 (t, 2H， /= 7.6 Hz), 2.43-2.36 (m, 8H), 2.32-2.30 (m, 4H)， 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.73 (m， 2H), 1.61-1.56 (m， 8H)， 1.43-1.41 (m， 4 H); IR: 2930, 2859, 1611， 1583, 1459， 1360, 730cm", 實施例31:3-[2-(哌啶-l-基)乙基H-[3-(哌啶-l-基)-丙基H-H-卩引哚的製備(Ic -2) 操作過程同實施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)-乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，得黃色油狀物，收率為16.5%。 "H-NMR (400MHz， CDC13): 57.60 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.33 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.6Hz), 7.08 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.93 (s， 1H), 4.12 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 6.4Hz), 2.67 (t, 2H， 《/= 6.0Hz)， 2.55-2.48 (m， 8H), 2.24 (t, 2H， J= 6.0Hz)， 2.00-1.93 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 8H)， 1.51-1.43 (m， 4H); IR: 2928， 2862, 1614, 1585, 1366， 756 cm國1。
實施例31: l-(3-嗎啉丙基)-3-2-(吡咯烷-l-基)乙基-l-H-卩引哚的製備(Ic-3)
操作過程同實施例30，只是用3-[2-(吡咯垸-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得 黃色油狀物，收率為17.9%。
!H-NMR(400MHz， CDC13): S7.61 (d, 1H, 7= 8.0Hz), 7.33 (d， 1H，《7= 8.0Hz), 7.19 (t， 1H， /= 7.6Hz), 7.09 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s， 1H), 4.15 (t, 2H, /= 6.4 Hz)， 3.74-3.71 (m， 4H)， 3.00 (t， 2H， 《/= 6.4Hz)， 2.81 (t, 2H， 《/= 6.0Hz), 2,69-2.65 (m, 4H), 2.43- 2.38 (m, 4H), 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.86- 1.81 (m, 4H);IR: 2928,2854, 1612, 1581, 1461， 1363， 1114， 729 cm" 實施例33: l-(3-嗎啉丙基)-3-2-(哌啶-l-基)乙基卜l-H-卩引哚的製備(Ic-4)
操作過程同實施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色油 狀物，收率為15.4%。
^-畫R(400MHz， CDC13): 57,58 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.34 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.19 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 7.10 (t, 1H， /= 7.6Hz)， 6.95 (s， 1H), 4.16 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.74-3.72 (m, 4H)， 3.02 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 2.81 (t， 2H, /= 6.4Hz)， 2.56- 2.49 (m， 4H) ， 2.43-2.39 (m, 4H)， 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.00-1.93 (m, 2H),1.70-1.65 (m， 4H), 1.50-1.48 (m， 2H); IR: 2934， 2852， 1620, 1580, 1462， 1358, 1120, 741 cm畫1, 實施例34: l-(3-嗎啉丙基)-3-[3-(哌啶-l-基)丙萄-l-H-吲哚的製備(Ic-5)
操作過程同實施例30，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色 油狀物，收率為17.8%。 ！H-NMR (400MHz, CDC13): S7.59 (d， 1H， /= 7.6Hz)，
147.33 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.19 (t, 1H, /= 7.6Hz)， 7.09 (t， 1H， J= 7.6Hz)， 6,91 (s, 1H): 4.15 (t， 2H, /= 7.2Hz), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.76 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 2.46-2.40 (m， 10H), 2.27 (t, 2H， J= 7.2Hz), 2.01-1.卯(m， 4H), 1.65-1.60 (m， 4H), 1.48-1.45 (m, 2H); IR: 2932, 2857, 1618, 1580, 1357, 1109， 736cm_1。
實施例35: 3-(2-哌啶-l-基)-l-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H-卩引哚的製備(Ic-6)
操作過程同實施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基兩基]-l-H-吲哚，用1-(3-氯丙基)卩比咯垸代替1-(3-氯丙基)哌啶，得黃色 油狀物，收率為18.2°/0。 tH畫NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d, 1H，《/= 8.0Hz),
7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7,17 (t, 1H, J= 7.6Hz), 7.06 (t, 1H, /=7.6Hz)， 6.90 (s, 1H), 4.12 (t， 2H, /= 6.0Hz), 2.93 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.76 (t, 2H， 《/= 6,0Hz)， 2.68-2.63 (m, 4H )， 2.49-2.45 (m, 4H ), 2.28 (t， 2H, ■/= 6.4Hz), 2.04-1.98 (m， 2H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.63-1.57 (m， 4H), 1.44-1.40 (m, 2H); IR: 2928, 2860, 1615, 1577, 1254, 751 cm-1。
實施例36: l-(3-嗎啉丙基)-3-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H』引哚的製備(Ic-7)
操作過程同實施例30，只是用3-[3-(吡咯烷-l-基)丙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃 色油狀物，收率為17.8%。 iH-NMR(400MHz， CDC13): S7.55 (d, 1H, /= 7.6Hz),
7.32 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.17 (t, 1H， /= 7.6Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.93 (s， 1H)， 4.14 (t， 2H， /= 6.4Hz), 3.73-3.68 (m, 4H), 2.81-2.77 (t, 2H, J= 6.8Hz), 2.70-2.66 (m, 4H)， 2.53-2.49 (t, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J= 6.0Hz), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.94 (m， 2H), 1.88-1.84 (m， 4H ); IR: 3050， 2947, 2857， 1614， 1580， 1362, 1118, 743 cm-1。
實施例37: l-3-二[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚的製備(Ic-8)
操作過程同實施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙蜀-l-H-吲哚，用l-(2-氯乙基)哌啶代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色油 狀物，收率為16.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.18 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.07 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.19 (t, 2H， J= 7.6Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.69-2.63 (m, 4H), 2.55-2.48 (m， 4H), 2.47-2.41 (m， 4H), 1.67-1.57 (m， 8H)， 1.48-1.44 (m, 4H); IR: 2933， 2849, 1610,1576, 1361, 1124， 740 cm'1。
實施例38: 3-{1-{3-[4-(嗎啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌錠-1-基)丙基 -l-酮的製備(Id-1)
1550.0mg (0.195mmol)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮溶於 4.0mLDMF中，加23.4mg ( 0.975mmol ) NaH ，反應1小時後加入52.1mg
(0.195mmol) l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]-嗎啉，在8(TC條件下反應4小時。反應液 用二氯甲烷提取，然後用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04乾燥，減壓回收溶劑的 黃色液體，柱層析分離可得18.01mg淺黃色油狀物，收率為18.9%。 ^-NMR
(400MHz， CDC13): 57.61 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.24 (d， 2H， /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H， /= 8.0Hz), 7.10 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 6.95 (s， 1H)， 6.85 (d, 2H: J= 8.4Hz), 4.32 (t, 2H, /= 6.4Hz), 3.88 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.57 (t, 2H, /= 5.6 Hz)， 3.45 (s, 2H), 3.31 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.10 (m， 2H), 2.69- 2.65 (m, 2H)， 2.45-2.44 (m， 4H)， 2.29-2.23 (m， 2H)， 1.63-1.58 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 4H)， 1.45-1.39 (m, 2H); IR: 2933, 2858， 1676， 1627, 1581， 1445, 1361, 1118, 853 cm-1。
實施例39: 3-{1-{3-4-(嗎啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌啶-l-基) 丙基-l-酮的製備(Id國2)
操作過程同實施例38，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)節蜀哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)節基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為14.8%。 'H-NMR (400MHz, CDC13): 57.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H， 《/= 7.6Hz), 7.24 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, lH，《/=7.6Hz)， 7.11 (t, lH，《/=7.6Hz), 7.05 (s， 1H), 6.78 (d, 2H, /= 8.4 Hz), 4.46 (t, 2H， J= 5.6Hz), 4.23 (t， 2H, /= 5.6 Hz), 3.57-3.54 (m, 2H)， 3.45 (s， 2H)， 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.11 (t, 2H， /= 8.0Hz)， 2.69 (t, 2H， /= 8.0Hz), 2.41-2.34 (m， 4H), 1.58-1.54 (m， 8H), 1.43-1.38 (m, 4H); IR: 2929， 2855, 1682， 1618， 1579, 1453, 1247， 1112， 848 cm",
實施例40:3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(吡咯垸-1-基) 丙基-l-酮的製備(Id—3)
操作過程同實施例38,只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，得黃色油狀物，收率為15.7%。 !H-畫R(400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.21 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.2Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.2Hz)， 6.92 (s， 1H), 6.81 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.86 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 3.55-3.44 (m， 4H)， 3.25-3.23 (m, 2H)， 3.08 (t, 2H, / = 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, / = 7.6Hz),
2.43- 2.37 (m， 4H)， 2.26-2.20 (m， 2H)， 1.83-1.75 (m， 4H), 1.60-1.56 (m, 4H),
1.44- 1.40 (m， 2H); IR: 2932, 2851, 1681, 1622, 1576, 1455, 1247, 1110, 839 cm隱1。實施例41: l-(哌啶-l-基)-3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-丙基-l-酮的製備(Id-4)
操作過程同實施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)節基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為13.4%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.58 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.21 (m， 2H), 7.16 (t， 1H, J = 7.6Hz)， 6.93-6.90 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J= 8.0Hz), 4.28 (t， 2H, /= 6.8Hz)， 3.95 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.55-3,44 (m， 2H), 3.44 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H ), 3.08 (t， 2H, 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2.43-2.37 (m， 4H), 2.26-2.20 (m， 2H),1.83-1.75 (m, 4H), 1.60-1.56 (m， 4H), 1.44 -1.40 (m, 2H); IR: 2933, 2853, 1677, 1624, 1576, 1453, 1254, 1120, 850 cm"
實施例42: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3 基卜l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的製備(Id-5)
操作過程同實施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-苄基]-4-甲基哌嗪代替 l-[4-(3-氯丙氧基)節基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為17.3%。 "H-NMR(400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d, 1H, 7.6Hz), 7.20 (d, 2H， /= 8.4Hz)， 7.15 (t， 1H, J= 7.2Hz), 7.07 (t, 1H, /= 7.2Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t， 2H, J= 6.8Hz), 3.84 (t， 2H, /= 5.2 Hz), 3.53 (t， 2H， J= 5.2Hz)， 3.43 (s， 2H), 3.27 (t, 2H, /= .6Hz), 3.06 (t， 2H， 《/= 7.6 Hz), 2.63 (t， 2H， /= 7.6Hz)， 2.50-2.41 (m， 8H)， 2.27-2.21 (m， 5H) , 1.57-1.54 (m， 2H)， 1.50-1.48 (m， 2H)， 1.39-1.35 (m， 2H); MS(ESI): 503.3M+; IR: 2969, 2928, 2869, 1622， 1581, 1460, 1383， 1109, 844 cm", 實施例43: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3基}1-(哌 啶-l-基)-丙基-l-酮的製備(Id-6)
操作過程同實施例38，只是2-(lH』引哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-亂用l-[4-(3-氯丙氧基)節基]哌啶代 替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為18.1%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): 57.39 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.22 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.81 (d, 1H， /= 8.0 H)， 4.27 (t， 2H， /= 6.4Hz)， 4.04 (t, 2H， /= 6.4Hz), 3.76 (s， 2H), 3.51 (s, 2H)， 3.62 (m， 4H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.24-2.2l(m， 2H), 1.94-1.92 (m， 4H ), 1.62-1.56 (m， 4H)， 1.44-1.42 (m， 2H); IR: 2928, 2858, 1681, 1630, 1580， 1522, 1255, 1122， 782， 704 cm",
實施例44: 3-{1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}乙基}-111-吲哚-3基}1-(吡 咯烷-l-基)-丙基-l-酮的製備(M-7)
17操作過程同實施例38，只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，用l-[4-(2-氯乙氧基)苄基]-4-甲基 哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)苄基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為15.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.0Hz)， 7.16 (m， 1H)， 7.07 (m, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 6.83 (d， 2H, /= 8.0Hz)， 4.42 (t: 2H, J= 5.6Hz)， 4.18 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.55 (t， 2H， 《/= 5.2Hz), 3.58-3.55 (m， 2H )， 3,42 (s, 2H)， 3.26-3.22 (m， 2H)， 3.10 (t， 211,/= 7.6Hz), 2.61 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2,49-2.39 (m， 8H，)， 2.31 (s, 3H), 1,76-1.70 (m, 4H); IR: 2968， 2930, 2868, 1624， 1579, 1548, 1376, 1112, 853 cm" 實施例45:藥理活性測試
細胞培養和穩定表達細胞株構建用於本項目的細胞株主要有HEK293和 CHO細胞。這二種細胞均用DMEM培養基加10%FBS。細胞轉染或共轉染 受體表達載體和報告基因表達載體用Lipofectamine-2000.轉染24小時後，加 入G418， HEK293細胞為800pg/mL，而CHO細胞為600pg/mL，三-四天換一 次含G418新鮮培養基。二周後，可見明顯的細胞群落，挑20-30個細胞群落 擴増後，用功能性實驗或流式細胞分析受體細胞表面表達及報告基因的效果， 把高表達細胞株或功能測試良好的細胞株擴増後凍存，用於藥物篩選、功能活 性測試和結合活性測試等實驗。
1) 細胞內cAMP濃度的檢測
在組胺H3受體和CRE-Luciferase穩定表達細胞株細胞中加Foskolin(終濃 度10pM)和不同濃度的化合物，培養5 h後裂解細胞檢測螢光素酶活性，活 性大小對應cAMP濃度高低。
2) 螢光素酶活性的測定
細胞水平高通量篩選模型和用cAMP響應元件(CRE)控制下的螢光素酶 表達載體檢測cAMP，最後均需測定螢光素酶活性。螢光素酶活性測定用 Promega試劑盒，按試劑盒要求，在反應結束後，加入溶胞緩衝液，立即用 Topcounter或化學發光儀讀出RLU (相對光強度單位)。
3) 部分化合物的活性測試結果
化合物性 質EC50 (hH3R)
Ib-2弱的拮抗劑6.4x10—7M
Ib-3弱的拮抗劑1.1x10—6M
18Ia-12 部分激動劑 1.0xl0_1M
Ic-1 部分激動劑 9.4x10—9M
權利要求
1.一種含氮吲哚衍生物，其特徵是具有以下結構通式
2. 根據權利要求1所述的一種含氮吲哚衍生物的生理可接受的鹽，其特徵 是所述的鹽為無機酸或有機酸鹽，其中無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷 酸中的一種；有機酸選自乙酸、丙二酸、馬來酸、乳酸或甲磺酸中的一種。
3. 根據權利要求所述的一種含氮吲哚衍生物在製備對H3受體產生激動或 拮抗作用的藥物中的應用。
4. 根據權利要求2所述的一種含氮吲哚衍生物生理可接受的鹽在製備對 H3受體產生激動或拮抗作用的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一種含氮吲哚衍生物及其生理可接受的鹽，經藥理實驗證實，它們可對H3受體產生部分激動或拮抗作用，可用於治療各種H3受體相關疾病，如偏頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認知功能障礙等。本發明提供了一類新的H3受體有高度親和力的含氮吲哚衍生物，可用於治療各種H3受體相關疾病。本發明為臨床治療因H3受體引起的相關疾病提供了新的治療手段。
文檔編號A61K31/5375GK101560179SQ20091009897
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月25日 優先權日2009年5月25日
發明者影 史, 周耐明, 宇 徐, 楊芬妍, 榮 盛, 胡永洲 申請人:浙江大學