一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法
2023-04-24 02:38:31 4
專利名稱：一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法
一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法技術領域
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法。
背景技術：
葛根黃酮為中藥葛根的主要有效部位，包括大豆苷元、大豆苷、葛根素和大豆苷元-4，7- 二葡萄糖苷等異黃酮類化合物，其中葛根素含量最多。葛根黃酮具有調節心臟功能及代謝、擴張冠狀血管、抗心率失常、降血壓、降血脂和降血糖等作用，尤其以維護心腦血管健康的作用最為顯著。臨床上主要用於改善腦動脈供血、增加腦血流量、改善腦血循環。據報導，葛根黃酮在體內吸收不完全，有50%藥物以上以原形由糞便排出，口服生物利用度低，一般在服用2 3周甚至2 3月後才起效，給患者服藥帶來不便。
目前市售葛根黃酮(葛根素)製劑有葛根素注射液、愈風寧心片、愈風寧心膠囊、愈風寧心滴丸劑等，其中愈風寧心片與愈風寧心膠囊已被中國藥典收錄。葛根素注射劑副作用大，價格昂貴，且使用不便，臨床應用受到限制。而片劑、顆粒劑及膠囊劑口服吸收差，生物利用度低，每日需要多次大量服用，患者順應性較差。
滴丸劑是利用固體分散技術滴製成的一種球形的丸劑，主要是利用水溶性載體改善藥物的溶解性能，提高溶出度，從而提高藥物 生物利用度，提高臨床療效。申請號為02117473.3公開了一種名稱為「葛根黃酮滴丸劑及製法」的發明專利，申請號為 200310122493.8公開了一種名稱為「葛根素滴丸劑及其製備方法」的發明專利，申請號為 200510013632.2公開了一種名稱為「一種葛根滴丸劑及其製備方法」的發明專利，製成的滴丸劑服用量少，速釋，顯效快，使用攜帶方便，但所制滴丸劑僅可有限地提高藥物口服生物利用度。因此，有必要採用製劑新技術開發葛根黃酮新製劑。
自微乳化藥物傳遞系統(Self-Microemusifying Drug Delivery Sytem, SMEDDS) 是油相、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明溶液，在環境溫度(通常指37°C左右)及溫和攪拌(如胃腸道蠕動)自髮乳化形成粒子在500 nm以下的微乳的一種新型給藥系統。藥物被包含在小乳滴中，快速分布於胃腸道中，藥物於油/水兩相間分配，乳滴小，表面積大，可大大提高水難溶性藥物的溶出度，克服藥物透過胃腸道上皮細胞膜的障礙及P-糖蛋白外排作用，提高藥物口服生物利用度。申請號為03133574.8公開了一種名稱為「葛根黃酮自微乳化軟膠囊及其製備方法」的發明專利，申請號為200510038570.0公開了一種名稱為「葛根素自微乳化微乳組合物及其製備方法」的發明專利，製成的自微乳克服了藥物透過胃腸道上皮細胞膜障礙及P-糖蛋白外排作用，而提高藥物生物利用度。自微乳中高濃度的合成乳化劑和助乳化劑對胃腸黏膜有一定刺激性，限制其臨床使用。本發明利用天然或內源性乳化劑部分代替自微乳中的合成乳化劑，減小微乳毒性。自微乳與滴丸劑結合不僅可改善藥物溶解性能，增加溶出度， 且能改善藥物透膜性，從而較大幅度地提高藥物的口服生物利用度。發明內容
本發明目的是提供一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法，改善葛根黃酮溶解性能和透膜性，提高其口服生物利用度。
本發明採取技術方案是，由下列質量百分比的原料組成:f20 %葛根黃酮、5飛O %油相、2(Γ70 %乳化劑和1(Γ50 %助乳化劑；自微乳與滴丸劑基質重量百分比為1:1 5。
本發明所述的油相為油相為天然植物油、中鏈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一種或幾種混合物。其中天然植物油包括蓖麻油、橄欖油；中鏈脂肪酸甘油三酯包括CrodamoI GTCC, Maisine 35-1，Miglyol 812Ν。
本發明所述的合成乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80中的一種或幾種混合物。
本發明所述的天然乳化劑為阿拉伯膠、磷脂，內源性乳化劑為膽酸鹽類中的一種或幾種混合物。
本發明所述的助乳化劑為1，2_丙二醇、二乙二醇單乙基醚、PEG400、甘油、聚甘油酯中的一種或幾種混合物。
本發明所述滴丸劑基質為分子量大於2000的聚乙二醇類、硬脂酸、甘油明膠的一種或其混合物。
一種葛根黃酮自微乳滴丸劑的製備方法，其特徵在於含有下列步驟:(1)自微乳製備方法:按處方精密稱取乳化劑和助乳化劑，混合均勻，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻；(2)自微乳滴丸劑的製備:取上述自微乳溶液，與基質按1:1飛重量百分比加入至熔融滴丸劑基質中，攪拌l(T30min，6(T85°C保溫，以30 70滴/min速度滴入冷凝劑中，距為 5 15cm，冷卻(冷凝劑溫度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝劑，即得。
本發明創新點在於結合自微乳和滴丸劑的優點，與普通自微乳和普通滴丸劑相比，本發明具有以下優點:(I)天然/內源性乳化劑部分代替自微乳中的合成乳化劑，減小合成乳化劑毒性；(2)自微乳化製劑粒徑小，不僅可增加葛根黃酮的溶解度，還可使藥物經腸道淋巴管吸收，克服藥物的肝-腸首過效應及P-糖蛋白外排作用；利用固體分散技術製備滴丸劑，亦可使葛根黃酮高度分散於滴丸·劑基質中，從而提高溶出速率。此兩種技術結合製備葛根黃酮自微乳化滴丸劑的口服生物利用度均大於其中任何單一技術製備的葛根黃酮製劑；(3)葛根黃酮自微乳化滴丸劑的穩定性優於葛根黃酮自微乳化製劑，且製備工藝簡單。
本發明的優點是提供了一種製備工藝簡單，速釋，高效安全的葛根黃酮自微乳化滴丸劑。
:圖1A是葛根黃酮自微乳滴丸劑自微乳化後乳液粒徑分布。
圖1B是葛根黃酮自微乳滴丸劑自微乳化後透射電鏡圖。
圖2是葛根黃酮自微乳滴丸劑與愈風寧心滴丸劑體外溶出釋放曲線。
圖3是葛根黃酮自微乳滴丸劑與愈風寧心滴丸劑血藥濃度-時間曲線。
具體實施方式
實施例組廣9葛根黃酮自微乳的製備以下實施例的製備方法為:按表I精密稱取乳化劑、助乳化劑，混合均勻後，加入處方量油相與葛根黃酮，攪拌均勻，(37±0.5) 1:恆溫振蕩器振蕩I h，得葛根黃酮自微乳。
表I葛根黃酮自微乳製備
權利要求
1.一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於它是由葛根黃酮、油相、乳化劑、助乳化劑及滴丸劑基質製成。
2.根據權利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於油相為天然植物油、 中鏈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一種或幾種混合物，其中天然植物油包括蓖麻油、橄欖油；中鏈脂肪酸甘油三酯包括 Crodamol GTCC，Maisine 35-1，Miglyol 812N。
3.根據權利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於助乳化劑為1，2-丙二醇、二乙二醇單乙基醚、PEG 400、甘油、聚甘油酯中的一種或幾種混合物。
4.根據權利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於乳化劑為合成乳化劑或合成乳化劑與廣50%的天然/內源性乳化劑的混合物。
5.根據權利要求1、4所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於合成乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯及吐溫中的一種或幾種混合物。
6.根據權利要求1、4所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於天然乳化劑為阿拉伯膠、磷脂，內源性乳化劑為膽酸鹽類中的一種或幾種混合物。
7.根據權利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於自微乳各組分重量百分比為1 20 %葛根黃酮、5 60 %油相、20 70 %乳化劑及10 50 %助乳化劑。
8.根據權利要求I所述的葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於自微乳與滴丸劑基質重量百分比為I:廣5，所用滴丸劑基質為分子量大於2000的聚乙二醇類、硬脂酸、甘油明膠的一種或一種以上的混合物。
9.根據權利要求I所述的一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑，其特徵在於製備方法含下列步驟(I)自微乳製備方法稱取乳化劑和助乳化劑混合均勻後，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻；(2)自微乳化滴丸劑製備方法取上述自微乳化溶液，按與基質按I: I飛重量百分比加入至熔融滴丸劑基質中，攪拌混勻，80°C保溫，以50滴/min滴速滴入甲基矽油冷凝劑中(滴距IOcm)，冷卻(冷凝劑溫度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝劑，即得。
10.根據權利要求1、9所述的一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑製備方法，其特徵在於冷凝劑為甲基矽油、液體石蠟或二者混合物。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，公開了一種葛根黃酮自微乳化滴丸劑及其製備方法。本發明的葛根黃酮自微乳化滴丸劑兼具自微乳化給藥系統和滴丸劑的優點，利用天然或內源性乳化劑部分代替自微乳中合成乳化劑減小微乳毒性；增加葛根黃酮的溶解度和溶出度，提高藥物生物利用度，且成本低，工藝簡單，自微乳包括如下質量百分含量的各組分1~20%葛根黃酮、5~60%油相、20~70%乳化劑和10~50%助乳化劑，乳化劑和助乳化劑混合均勻後，加入油相和葛根黃酮，攪拌均勻，按自微乳與滴丸劑基質重量百分比為1:1～5，將自微乳加入熔融滴丸劑基質中，攪拌均勻，滴入冷凝劑中，冷卻，固化成丸，取出，除去表面冷凝劑，即得。
文檔編號A61P9/00GK103251675SQ20131019451
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月23日 優先權日2013年5月23日
發明者管清香, 樊紅波, 陳晨, 王玉, 陳倩 申請人:吉林大學