製備凍幹的碳酸氫鈉的方法

2023-04-24 05:41:01 1

專利名稱：製備凍幹的碳酸氫鈉的方法
製備凍幹的碳酸氫鈉的方法發明領域本發明提供製備凍幹的結晶碳酸氫鈉的方法。 發明背景碳酸氫鈉用作可注射的藥物製劑和口服藥片中的惰性組分，所述可注射的藥物製劑例如是厄他培南(ertapenem),醋酸奧曲肽，福米韋生鈉(fomivirsen sodium),甘露醇和豬肺磷脂(poractantalfa)，所述口服藥片例如是 ESTRATEST (酯化雌激素和甲基睪丸素)和特非那定。使用含有碳酸氫鈉的注 射用無菌水來重新配製一些藥物，如頭孢唑肟、頭孢唑啉、鹽酸西咪替丁、頭 孢西丁鈉和頭孢曲松鈉。碳酸氫鈉也用於製備如西司他丁和頭孢替坦的藥物的 鈉鹽。碳酸氫鈉也是用於胃腸灌洗的口服溶液(如COLYTE⑧)中的成分。還 可以在非腸道給藥之前用於藥物(如甲硝唑和維生素C)的pH中和。高純度碳酸氫鈉在商業上通過將氣態二氧化碳注入碳酸鈉溶液中製備，該 溶液的組成能在溶液被二氧化碳完全飽和時使碳酸氫鈉結晶。通過離心和過濾 分離該結晶，然後乾燥除去痕量的水分。如在PCT專利公開WO 94/14705中詳細描述的，碳酸氫鈉的溼濾餅通常 是使用常規的旋轉蒸汽管幹燥器進行乾燥的。這種方法涉及高溫脫水和高達35 個大氣壓的蒸汽壓。乾燥後的材料通常具有高密度，這種方法產生的結晶通常 具有不規律的粒度分布和枝狀結構(dendritic structure),它們在加工時物理強度 較低，容易碎裂成更細小的碎片。此外，在較高溫度，碳酸氫鈉會轉化為碳酸 鈉。美國專利3,647,365描述一種獲得碳酸氫鈉的空心珠粒的方法，該碳酸氫 鈉空心珠粒的密度為25-32磅/英尺3，該方法涉及在二氧化碳環境中通過加熱 乾燥該產物。這種加熱乾燥的方法要達到完全除去水分需要耗費相當的時間。 美國專利5,290,322提供一種採用移動床結晶法製備規律粒度分布的碳酸氫鈉 的方法。但是，這種方法需要在二氧化碳環境中於約7(TC下進行，並且產生約 900微米的平均粒度。發明概述本發明人驚奇地發現，通過對碳酸氫鈉溶液進行凍幹，可以在較短的反應 時間製備具有高純度、最佳堆密度和一致的粒度分布的碳酸氫鈉結晶。這種方 法不需要在二氧化碳氣氛、高壓或高溫條件下，仍能產生含水量小於約0.25重 量％的高純度產物。本方法適合用於藥物級結晶碳酸氫鈉的工業製備。發明詳述本發明第一方面提供一種凍幹的結晶碳酸氫鈉。本發明的凍幹的結晶碳酸氫鈉的堆密度約為0.10-0.25 g/ml，搖實密度(tapped density)為0.30-約0.40 g/ml。 本發明第二方面提供凍千的結晶碳酸氫鈉，其粒度為90%的顆粒的粒徑 (do.9)小於或等於40微米。本發明第三方面提供製備結晶碳酸氫鈉的方法，該方法包括a) 在冷凍乾燥器中凍幹碳酸氫鈉溶液，其在託盤中的厚度小於或等於約15 毫米，和b) 從反應物質中分離結晶碳酸氫鈉。採用現有技術中的任何方法製備的任何形態或粒度範圍的碳酸氫鈉都可 以用作起始底物。將碳酸氫鈉溶解在約5-15。C的水中。該溶液任選通過微濾器 進行過濾，轉移到溫度約為0"C至-1(TC的冷凍乾燥器託盤中。冷凍乾燥器託盤 中的溶液層厚度小於約15毫米。溶液在真空條件下冷卻至低於或等於-2(TC。 然後，溫度升高至約0'C，然後，升至約10。C。可以在高於或等於約15'C進一 步乾燥該產物。雖然已經按照具體的實施方式描述了本發明，但是一些修改和等同對本領 域技術人員而言是顯而易見的，並包含在本發明的範圍之內。實施例l:製備凍幹的結晶碳酸氫鈉將去離子水(3.5L)冷卻到5-l(TC的溫度。於5-l(TC，在該去離子水中緩慢 加入碳酸氫鈉(250 g)，進行攪拌直到固體完全溶解。用0.45微米的過濾器過濾 該溶液，轉移到冷凍乾燥器託盤中(該託盤預冷卻到0"C至-5'C)，形成厚8-10 毫米的層。該溶液冷凍至-4(TC，在該溫度下保持180分鐘，然後施加真空(150 毫託)。在300分鐘內，將溫度升高至Ot:，並在該溫度下保持600分鐘。在120 分鐘內，將溫度進一步升高至l(TC，並在該溫度下保持600分鐘。在60分鐘內將獲得的反應混合物的溫度升高至15°C，並在該溫度下保持360分鐘。在 120分鐘內，將溫度進一步升高至25X:，並在該溫度下保持300分鐘，然後釋 放真空，獲得標題化合物。產量225克純度99.6重量％乾燥時損失0.08%堆密度0.24 g/ml 搖實密度0.34 g/ml粒度(通過Malvern Mastersizer測定)D(O.l)D (0.5)D (0.9)3微米15微米37微米
權利要求
1. 一種凍幹的結晶碳酸氫鈉。
2. —種凍幹的結晶碳酸氫鈉，其堆密度約為0.10-0.25 g/ml。
3. —種凍幹的結晶碳酸氫鈉，其搖實密度約為0.30-0.40 g/ml。
4. 一種凍幹的結晶碳酸氫鈉，其粒度為90。/。的顆粒的粒徑(do.9)小於或等 於40微米。
5. —種製備凍幹的結晶碳酸氫鈉的方法，該方法包括a) 在冷凍乾燥器中凍幹碳酸氫鈉的溶液，其在託盤中的厚度小於或等於約 15毫米，和b) 從反應物質中分離結晶碳酸氫鈉。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述碳酸氫鈉溶液是通過將碳酸氫鈉溶解在水中獲得的。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於，在低於或等於約15'C的溫度下溶解碳酸氫鈉。
8. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，步驟a)在低於或等於約-2(TC的溫度下進行。
9. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，在凍幹前對反應混合物進行過濾。
10. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於，步驟a)在真空條件下進行。
全文摘要
本發明提供一種製備凍幹的結晶碳酸氫鈉的方法。
文檔編號F26B5/04GK101282908SQ200680037872
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月1日 優先權日2005年9月5日
發明者B·瓦沙斯塔, M·V·R·克裡斯南, S·加德 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司