二羧酸及其酯類化合物的應用的製作方法

2023-05-20 15:50:41

二羧酸及其酯類化合物的應用的製作方法
【專利摘要】二羧酸及其酯類化合物的應用，具體來說為化合物在製備用於神經保護藥物中的應用，其中，R1為氫或甲基，R2為異丙基、異丁基，R3為羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、冰片氧基羰基、5-四氮唑基，a=0或1，b=0或1，c=1～4的整數，當a=0時b=0，a=1時b=0或1。本發明中的化合物對穀氨酸誘導的神經元損傷有較強的保護作用。
【專利說明】二羧酸及其酯類化合物的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於製藥領域，提供一類二羧酸及其酯類化合物在製備神經保護藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]神經保護劑是缺血性腦卒中治療藥物研製的一個熱點。目前，針對腦梗死級聯反應不同環節開發的眾多保護試劑，除自由基清除劑依達拉奉外，都是動物有效，臨床無效或效果很差，或因嚴重副作用而不能應用於臨床。因此，新型神經保護劑的開發和篩選是目前研究的重點。
[0003]腦缺血發生時穀氨酸大量釋放。大量釋放的穀氨酸激活N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體，從NMDA受體內流的鈣離子激活錨定在NMDA受體附近的神經元一氧化氮合酶(nNOS)，從而生成大量NO，繼而引發腦缺血瀑布，引起腦缺血損傷。nNOS過度激活之後大量生成的一氧化氮(NO)在缺血性腦卒中起重要作用。 因此，抑制nNOS的過度激活或阻斷nNOS和下遊信號分子之間的信號傳遞在病理條件下具有神經保護作用。
[0004]神經元一氧化氮合酶相關蛋白(NOSlAP)是nNOS的接頭蛋白。nNOS和N0S1AP連接之後，N0S1AP可以進一步和Dexras或syntrophin等蛋白形成三元複合物。nNOS產生的NO通過激活間接偶聯的Dexras或syntrophin發揮藥理學作用。在專利201310062554.X中，我們報導了一類具有新藥理性學機制的新型抗焦慮化合物，該類化合物通過抑制nNOS和N0S1AP之間的偶聯從而抑制NO信號向下傳遞而發揮抗焦慮作用。應用穀氨酸誘導的神經細胞損傷模型，我們發現這類化合物具有神經保護作用。最近，Courtney MJ等報導，利用表達的nNOS PDZ結構域和N0S1AP競爭結合從而抑制天然nNOS和N0S1AP的結合，或利用Tat-YAGQWGESV (Tat連接的nNOS PDZ配體)和nNOS PDZ結合從而抑制N0S1AP和nNOS的偶聯均具有神經保護作用(J.Neurosc1.，2013，33，8185-8201)。他們的工作為我們化合物的神經保護作用提供了良好的理論基礎。
[0005]穀氨酸在腦缺血引起的細胞損傷中起重要作用。神經細胞的損傷導致乳酸脫氫酶(LDH)釋放到細胞外，通過測定藥物抑制LDH的漏出率可評價藥物對神經元細胞的保護作用。
[0006]基於穀氨酸刺激的神經元細胞乳酸脫氫酶(LDH)釋放模型，我們對201310062554.X報導的部分化合物進行了神經保護活性分析，結果發現其中的一些化合物具有良好的神經細胞保護作用。

【發明內容】

[0007]解決的技術問題:提供一類二羧酸及其酯類化合物在製備神經保護藥物中的應用。[0008]技術方案:化合物
【權利要求】
1.化合物
2.化合物
3.化合物
4.化合物
5.化合物
6.化合物
7.化合物
【文檔編號】A61K31/225GK103705499SQ201310687692
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月13日 優先權日:2013年12月13日
【發明者】厲廷有, 丁屹, 蔡鋆鑫, 常磊, 李飛, 朱東亞 申請人:南京醫科大學