包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子的製作方法

2023-04-28 17:28:51

包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子的製作方法
【專利摘要】本發明涉及結合到毛髮上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和這些粒子用於製備藥物，特別是獸藥的用途。所述粒子包含不帶電聚丙烯酸酯和陽離子聚丙烯酸酯且最多10μm大。
【專利說明】包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子
[0001]本發明涉及結合到毛髮上的新型包含活性化合物的聚丙烯酸酯基粒子，和涉及這些粒子用於製備藥物，特別是獸藥的用途。
[0002]在本發明的內容中，術語活性化合物在下文中被理解為是指畜牧業中經典的藥用和殺蟲活性化合物和任何形式的有益藥劑。
[0003]活性化合物的外部施用是獸藥中優選的施用形式並特別用於配製防治體外寄生物的活性化合物以及透皮有效的活性化合物和調節被治療動物的行為或互動動物的行為的活性化合物。為此，常常使用點塗(spot-on)或擦拭(wipe-on)製劑，其中活性化合物以液體形式或以噴霧形式施用到動物的皮毛或皮膚中或皮毛或皮膚上。在大多數情況下，此類製劑的作用持續時間僅限於數天或數周，在驅蟲活性化合物的情況中有時為數小時。在許多情況下，活性化合物或該製劑的組分還可能造成皮膚刺激或廣泛的局部炎症。因此，提供下述施用形式是有利的:其
?能夠實現更長的作用持續時間 ?造成極低(如果有的話)的皮膚刺激 ?各易製備
?並且對動物皮毛或動物皮膚的功能或觸覺性沒有不利影響。
[0004]我們現在已經發現，在包含陽離子活性化合物的小尺寸微囊中可以實現這一點，其被施用到被治療的動物的皮膚或毛髮上並以受控和延遲方式釋放活性化合物。
[0005]從施用到毛髮或皮膚上的不帶電和帶電微粒中延遲釋放活性化合物是化妝品或護膚產品應用領域中公知的。在這些應用領域中，該微粒本身也能影響毛髮的性質。但是，在這些應用領域中尚未描述在數天或數周範圍內的相對長時間的施用，此外，這不是這些應用的目的。
[0006]在製藥用塗中，也已知並描沭了活件化合物包囊在陽離子微粒中。在此，常常使用季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如來自Evonik Industries的商品名為"Eudragit? RS, RL」的聚合物)。但是，這些微粒主要用於藥劑學中的口服形式並具有大約> 30微米至1000微米的尺寸，這太大而不適合施用在動物毛髮上。此外，所述製備方法不產生具有適合根據本發明施用的尺寸的微粒。季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯在毛髮護理產品中和在透皮治療系統中的用途都是已知的。但是，在這些情況中，該聚合物不與微粒聯合使用。
[0007]原則上可以通過將活性化合物以溶解在溶劑中的噴霧形式施用到動物皮毛上來避免活性化合物造成的皮膚刺激。這種應用也是本領域技術人員已知的並描述在文獻中。但是，這通常不實現任何長效作用。
[0008]在下文中使用所選實例更詳細描述現有技術。但是，所列方法和技術無一實現本發明的優點
?用於延遲活性化合物釋放的微粒，小到足以附著到毛髮上，
?通過用陽離子聚合物覆蓋微粒表面，長時間附著到毛髮上，
?對毛髮的功能和觸覺性沒有不利影響，和?通過乳化法簡單製備。
[0009]季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物型的水不溶性陽離子聚合物用作片劑和顆粒劑包衣中的成膜劑從而以非PH依賴性方式控制和延遲片劑的分解和活性化合物的釋放(Evonik Industries: Eudragit? Application Guidelines,第 10 版，Darmstadt,Germany ；Evonik Industries AG, 2008)。
[0010]對本發明而言，季銨化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物優選被理解為是指以來自Evonik的商品名Eudragit? RS或Eudragit? RL(在2011年如此)獲知的一類水不溶性聚合物。這些是具有低比例的季銨化銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物(化學名:聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯醯氧乙基三甲基氯化銨(trimethyIammonioethyI methacrylate chloride)),其具有 1:2:0.1 的共聚比，CAS 號:33434-24-1,商品名Eudragit? RS,在Ph.Eur.中被描述為銨基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物，B型；和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯醯氧乙基三甲基氯化銨)，其具有1:2:0.2的共聚比，CAS號:33434-24-1，商品名Eudragit?RL，在Ph.Eur.中被描述為銨基甲基丙烯酸酯共聚物，A型)。它們可以以水性分散體(Eudragit? RS, RL 30D)或以顆粒(Eudragit? RS, RL PO)的形式使用:
【權利要求】
1.具有最多10微米的粒度d(V，90)的粒子，其包含 a)不帶電聚丙烯酸酯，和 b)具有帶正電荷的官能團的陽離子聚丙烯酸酯， 其中所述粒子 c)包含一種或多種活性化合物，且 d)可任選包含其它聚合物、輔助劑或添加劑。
2.根據權利要求1的粒子，其具有0.1-3微米的粒度d (V，90)。
3.根據權利要求1或2的粒子，其中所述陽離子聚丙烯酸酯b)是季銨化甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯共聚物。
4.根據權利要求3的粒子，其中所述陽離子聚丙烯酸酯b)是丙烯酸(甲基、乙基)酯、甲基丙烯酸(甲基、乙基)酯和單氯甲烷-季銨化的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(以商品名Eudragit RS或Eudragit RL為人所知)的共聚物。
5.根據前述權利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯a)是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
6.根據前述權利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯a)與所述陽離子聚丙烯酸酯b)的混合比為5:95 (w/w)至95:5 (w/w),優選70:30 (w/w)至95:5 (w/w),特別優選 80:20 (w/w)至 90:10 (w/w)。
7.根據前述權利要求中任一項的粒子，其包含佔所述粒子質量的0.1-50重量％，優選1-20重量％，特別優選5-15重量％的`活性化合物。
8.根據前述權利要求中任一項的粒子，其中所述不帶電聚丙烯酸酯具有1000g/mol直至 I 000 000 g/mol，優選 20 000 至 600 000 g/mol，特別優選 50 000-150 000 g/mol的重均分子量。
9.根據前述權利要求中任一項的粒子，其包含佔所述粒子總質量的0.1-50重量％的一種或多種其它聚合物，優選聚苯乙烯。
10.根據前述權利要求中任一項的粒子，其包含一種或多種增塑劑、表面活性劑、助溶劑，它們的總和為微粒總質量的0.1-40重量％，優選5-30重量％，特別優選5-20重量％。
11.根據前述權利要求中任一項的粒子，其包含氟氯苯菊酯作為活性化合物。
12.根據前述權利要求中任一項的粒子，其包含驅蟲劑，優選埃卡瑞丁或N，N-二乙基-間甲苯甲醯胺作為活性化合物。
13.製備根據前述權利要求中任一項的粒子的方法，其包括下列步驟: (i)製備組分a)至d)在與水即使混溶也差混溶的溶劑或溶劑混合物(I)中的溶液，(?)將溶液(i)分散在任選包含添加劑和溶劑或溶劑混合物(I)的水相中至飽和，以獲得穩定的細乳狀液， (iii)如下從所述乳狀液微滴中除去溶劑或溶劑混合物(I) -1)蒸發(溶劑蒸發法)，以獲得水性懸浮液，或 -1I)噴霧乾燥，以獲得乾粉。
14.組合物，其包含根據權利要求1至12中任一項的粒子。
15.根據權利要求1至12中任一項的粒子用於製備用於控制動物上的寄生蟲的組合物的用途。
【文檔編號】A01N25/24GK103702559SQ201280036785
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年7月23日 優先權日:2011年7月27日
【發明者】S.霍夫曼, C.澤爾巴赫, E.M.克呂德瓦根, D.施坦內克 申請人:拜耳智慧財產權有限責任公司