一種合成沙格列汀中間體n-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-d-甘氨酸的方法
2023-04-26 04:39:51 1
一種合成沙格列汀中間體n-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-d-甘氨酸的方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備沙格列汀重要中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的新方法，包括下列步驟：步驟1，將2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在自製的手性方醯胺基醇催化劑作用下與苄胺發生不對稱還原氨基化反應，水解酯後得到3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟2，將3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸與二碳酸二叔丁酯反應即製得N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。本發明提供的沙格列汀重要中間體Ⅳ-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法原料廉價易得，步驟短、反應條件溫和，操作簡便，合成效率高、對環境友好，適於工業化生產，為製備沙格列汀及中間體提供了一條新的途徑。
【專利說明】—種合成沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1 -金剛烷基-D-甘氨酸的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機製備【技術領域】，具體涉及一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的製備新方法。
【背景技術】
[0002]沙格列汀，化學名為(13，35，5幻-2-[(2幻-2-氨基-2-(3-羥基三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙醯基]-2-氮雜雙環[3.1.0]-己燒-3-腈,系Bristol-Myers Squibb公司與AstraZeneca公司聯合研製開發，2009年7月經美國食品藥品管理局批准首次上市，商品名為Onglyza。沙格列汀是一種高選擇性、可逆性的競爭性二肽基肽酶IV(DPP-1V)抑制劑，耐受性好且不引起肥胖，臨床用於治療2型糖尿病。該藥作用機制獨特，通過抑制DPP-1V酶，從而增加並延長腸促胰島素的作用，促使胰腺加速胰島素的分泌，降低胰高血糖素的水平，目前沙格列汀已成為降糖效果顯著、副作用較少的降糖藥之一。2010年該品種銷售額就超過2億美元。預計不久該藥在美國的銷售將超過10億美元。
[0003]式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的關鍵中間體，對於沙格列汀的化學合成具有重要意義，目前已有關於式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的報導，主要有三種製備方法。
[0004]第一種方法是以2-(3-羥基- 1-金剛烷基)-2_乙醛酸為原料，將原料氨化後在脫氫酶作用下發生還原反應，選擇性地得到3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸，然後與二碳酸二叔丁酯反應保護氨基即製得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。
[0005]該合成方法需在生物脫氫酶的作用下進行，一般生物酶不容易得到，若能開發出可以工業化生產的酶，將具有較好的工業化應用前景。
[0006]第二種方法是以金剛烷甲酸甲酯為原料，經氫化鋰鋁還原、Swern氧化、與R-2-苯基甘氨醇縮合、水解、保護氨基和羥基化製得，總收率約23 %。
[0007]該合成方法需用化學劑量的手性助劑，立體選擇性合成的過程步驟較長，收率低，且Swern氧化需在_78°C進行，反應條件苛刻，不適於規模生產。
[0008]第三種方法是以金剛烷乙酸為原料，經溴化、羥基化、氨化、保護、外消旋體拆分製得式⑴化合物。
[0009]此工藝路線長，最大缺點還在於最後一步採用了化學拆分的方法，手性拆分法會造成另外一種構型化合物的浪費，原料的轉化率最多不超過50%，因此，總收率低，成本成倍增加，並且還產生大量工業廢渣，不利於環保。
【發明內容】
[0010]本發明所要解決的技術問題是克服現有製備式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸報導的技術中工藝步驟長、原料不易得、收率低、汙染環境、操作不安全、不利於工業化大規模生產的缺陷，提供一種有效的製備N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的方法，該方法原料廉價易得、步驟短、反應條件溫和、操作簡便、合成效率高、對環境友好，適合工業化生產。
[0011]本發明的技術方案概述如下:
[0012]步驟(1)，將式(II)化合物2-(3-羥基-1-金剛烷基)-2_氧代乙酸叔丁酯在自製的手性方醯胺基醇催化劑作用下與苄胺發生不對稱還原氨基化反應，水解酯後得到式
(III)化合物3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟(2)，式(III)化合物與二碳酸二叔丁酯反應保護氨基即製得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。
[0013]合成路線為:
【權利要求】
1.一種如式⑴所不的沙格列汀中間體N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特徵是:步驟I，將式(II)化合物2- (3-羥基-1-金剛烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在自製的手性方醯胺基醇催化劑作用下與苄胺發生不對稱還原氨基化反應，水解酯後得到式(III)化合物3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸；步驟2，式(III)化合物與二碳酸二叔丁酯反應保護氨基即製得式(I)化合物N-叔丁氧擬基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸。其所述反應式為:
2.根據權利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特徵在於:所述的步驟(1)中的催化劑為自製的手性方醯胺基醇，結構為:
3.根據權利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特徵在於:所述的步驟(1)中的催化劑用量只為式(II)化合物摩爾質量的5~10%。
4.根據權利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特徵在於:步驟(1)中的苄胺為芳環上連有吸電子基和供電子基的各種結構的苄胺，其中優選芳環上連有吸電子基的苄胺；取代基可以在甲氨基的鄰位、間位或對位，其中優選取代基在甲氨基的鄰位。
5.根據權利要求1所述的一種沙格列汀中間體N-叔丁氧羰基-3-羥基-1-金剛烷基-D-甘氨酸的合成方法，其特徵在於:步驟(1)中的反應溫度為:氨化溫度為60~80°C，還原溫度為40~60°C。
【文檔編號】C07C271/22GK103951588SQ201410195327
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2014年4月30日
【發明者】程青芳, 張金彪, 王靜文, 沈夢瑤, 王啟發 申請人:淮海工學院