Hdac抑制劑在治療骨髓瘤中的用途

2023-05-05 00:05:56

Hdac抑制劑在治療骨髓瘤中的用途
【專利摘要】本發明涉及HDAC抑制劑、尤其是式(I)的HDAC抑制劑(其中基團和符號具有如在說明書中定義的含義)在製備用於治療骨髓瘤、特別是多發性骨髓瘤、尤其是對常規化學治療有抗性的骨髓瘤的藥物中的用途；同時、分別或依次使用的組合，該組合包含HDAC抑制劑和引起骨髓瘤細胞凋亡的化合物、優選硼替佐米；治療骨髓瘤的方法；以及包含所述組合的藥物組合物。
【專利說明】HDAC抑制劑在治療骨髓瘤中的用途
[0001] 本申請為2006年8月1日提交的、發明名稱為"HDAC抑制劑在治療骨髓瘤中的用 途"的PCT申請PCT/US2006/029801的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為 2008 年 1 月 31 日，申請號為 200680028124. 4。 發明領域
[0002] 本發明涉及HDAC抑制劑在製備用於治療骨髓瘤的藥物中的用途；治療患有骨髓 瘤的恆溫動物、尤其是人的方法，該方法包括給所述的動物施用治療有效量的HDAC抑制 齊U、尤其是如本文定義的式（I)化合物；用於同時、分別或依次使用的組合，該組合包含 HDAC抑制劑和引起骨髓瘤細胞凋亡的化合物、優選硼替佐米（bortezomib)以及任選的至 少一種可藥用載體；包含所述組合的藥物組合物和市售包裝。
[0003] 如本文所用的術語"骨髓瘤"涉及由通常在骨髓中所發現類型的細胞構成的腫 瘤。如本文所用的術語"多發性骨髓瘤"指漿細胞的彌散性惡性腫瘤，其以多發性骨髓腫 瘤病灶和分泌M成分（一種單克隆免疫球蛋白片段）為特徵，伴有導致骨痛的散在性溶骨 性病變、病理性骨折、高血興症和正色素性正常紅細胞性貧血（normochromic normocytic anaemia)。通過使用常規的和高劑量的化學療法不能治癒多發性骨髓瘤。
[0004] 如本文定義的式（I)化合物是組蛋白脫乙醯酶抑制劑（"HDAC抑制劑")。可逆的 組蛋白乙醯化是基因表達的主要調節劑，其通過改變轉錄因子對DNA的接近而起作用。在 正常細胞中，組蛋白脫乙醯酶（HDA)和組蛋白乙醯轉移酶一起控制組蛋白的乙醯化水平， 以維持平衡。HDA的抑制可引起高乙醯化組蛋白的積累，從而產生多種細胞響應。
[0005] 出人意料的是，現在發現HDAC抑制劑、尤其是如本文定義的式（I)化合物可直接 抑制表達Flt-I的骨髓瘤細胞系和患者骨髓瘤細胞的增殖。此外，這類化合物還可抑制骨 髓瘤細胞遷移，這可通過跨孔（transwell)細胞遷移試驗來測定。此外，這類化合物既可以 抑制與骨髓基質細胞（BMSC)粘附的骨髓瘤細胞的增殖，又可以抑制由骨髓瘤細胞與BMSC 結合而引起的IL-6的分泌。
[0006] 因此，本發明涉及HDAC抑制劑在製備用於治療骨髓瘤的藥物中的用途。
[0007] HDAC抑制劑化合物
[0008] 用於本發明的組合的特別感興趣的HDAC抑制劑化合物是由式（I)描述的異羥肟 酸化合物或其可藥用鹽：
【權利要求】
1. HDAC抑制劑在製備用於治療骨髓瘤的藥物中的用途，其中所述的HDAC抑制劑是具 有式（III)的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯醯胺或其可藥用鹽：
2. 根據權利要求1的用途，其中骨髓瘤對常規化學治療有抗性。
3. 根據權利要求1的用途，其中恆溫動物是人。
4. 根據權利要求1的用途，其中疾病是多發性骨髓瘤。
5. 治療骨髓瘤的方法，該方法包括將治療有效量的HDAC抑制劑施用於需要其的恆溫 動物，其中所述的HDAC抑制劑是具有式（III)的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其可藥用鹽：
〇
6. 根據權利要求5的方法，其中骨髓瘤是多發性骨髓瘤。
7. 同時、分別或依次使用的組合，該組合包含HDAC抑制劑和引起骨髓瘤細胞凋亡的 化合物以及任選的至少一種可藥用載體，其中活性成分各自以游離形式或以可藥用鹽的形 式存在，其中所述的HDAC抑制劑是具有式（III)的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-IH-吲 哚-3-基）-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其可藥用鹽：
8. 根據權利要求7的組合，其中引起骨髓瘤細胞凋亡的化合物是硼替佐米。
9. 根據權利要求7任一項的組合，用於同時、分別或依次在治療骨髓瘤中使用。
10. 治療骨髓瘤的方法，該方法包括以聯合地治療學上有效地對抗骨髓瘤的量將如權 利要求7中定義的組合施用於需要其的恆溫動物。
11. 藥物組合物，包含聯合地治療學上有效地對抗骨髓瘤的量的權利要求7的組合以 及至少一種可藥用載體。
12. 市售包裝，包含HDAC抑制劑和引起骨髓瘤細胞凋亡的化合物以及其同時、分別或 依次在治療骨髓瘤中使用的說明書。
【文檔編號】A61P35/00GK104324025SQ201410610419
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2006年8月1日 優先權日:2005年8月3日
【發明者】P·W·阿塔賈 申請人:諾華股份有限公司