福沙吡坦二甲葡胺的製備方法
2023-05-13 19:01:51
專利名稱：福沙吡坦二甲葡胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製備，具體涉及用於治療腫瘤化療所致噁心嘔吐的藥物福沙吡坦二甲葡胺製備方法。
背景技術：
化療是目前惡性腫瘤治療的常用方法之一，然而化療藥物引起的噁心嘔吐(CINV)不良反應比較嚴重，化療的副反應已成為臨床面臨的嚴峻問題；如果對於這些不良反應的控制不理想，將會影響患者的生活質量，進一步降低治療的依從性。福沙吡坦二甲葡胺與阿瑞吡坦屬於人P物質/神經激肽I(NK-1)選擇性高的親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦噁心和嘔吐信號的作用機制發生止吐作用。如與其它止吐藥聯用進行靜脈注射，可以防治抗癌藥化療(包括大劑量順鉬)初始和反覆用藥引起的急性和滯後的噁心和嘔吐。阿瑞吡坦對5-羥色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮質激素受體極微弱或無親和性，用於治療化療誘導的噁心和嘔吐及術後噁心和嘔吐。福沙吡坦二甲葡胺是阿瑞吡坦(apr印itant) 口服製劑的前體藥物，注射後在體內迅速轉化成阿瑞吡坦。福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的結構式如下:
權利要求
1.福沙吡坦二甲葡胺的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟: (1)在雙(三甲基矽基)氨基鈉存在下，阿瑞吡坦與焦磷酸四苄酯在四氫呋喃中縮合反應，得到雙-O-苯基磷酸酯，反應式如下:
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(I)阿瑞吡坦/雙(三甲基矽基)氨基鈉/焦磷酸四苄酯的摩爾比為1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0,反應溫度為-10-10°C。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述步驟(I)阿瑞吡坦/雙(三甲基矽基)氨基鈉/焦磷酸四苄酯的摩爾比為1.0/2.0/1.4，反應溫度為0°C。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(I)的製備順序為:阿瑞吡坦和雙(三甲基矽基)氨基鈉溶解於四氫呋喃中，滴加焦磷酸四苄酯，反應結束後通過飽和NaHCO3猝滅反應，乙酸乙酯萃取乾燥得到雙-O-苯基磷酸酯。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(2)雙-O-苯基磷酸酯和甲醇比例為1/2-1/6W/V，反應溫度為30-60°C。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述步驟(2)雙-O-苯基磷酸酯和甲醇比例為1/4W/V，反應溫度為45°C。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(3)中，步驟(3)中，所述單-O-苯基磷酸酯/N-甲基-D-葡胺的摩爾比為1/1-1/3，甲醇/水比例為10/1-40/1V/V，所述Pd/C中Pd的含量為5wt% -15wt%；Pd/C與單-O-苯基磷酸酯的質量比為1/2-1/20W/W，氫化壓力為30-50MPa，反應溫度為20_40°C。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述步驟(3)中，甲醇/水比例為20/1V/V ;所述Pd/C中Pd的含量為10wt%，Pd/C與單-O-苯基磷酸酯的質量比為1/10W/W ;所述氫化壓力為40MPa ;反應溫度為28°C。
全文摘要
本發明提供了一種福沙吡坦二甲葡胺的製備方法，該方法在雙(三甲基矽基)氨基鈉存在下，阿瑞吡坦與焦磷酸四苄酯在四氫呋喃中縮合反應，得到雙-O-苯基磷酸酯，再和甲醇升溫反應得到單-O-苯基磷酸酯，最後經氫化反應製得福沙吡坦二甲葡胺。本發明方法操作簡便，條件溫和，成本低，收率高，宜於工業化生產，有較大的應用價值。
文檔編號C07F9/6558GK103183708SQ20111045760
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者何春生, 陶元志, 陸宇偉, 劉文虎, 高葦, 姚書揚, 徐贇, 馮志祥 申請人:揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司