端粒酶活化化合物及其使用方法
2023-05-14 05:14:36 1
端粒酶活化化合物及其使用方法
【專利摘要】本發明涉及一系列化合物和包含它們的組合物在活化端粒酶和治療與之相關的疾病、障礙和/或病症中的應用。
【專利說明】端粒酶活化化合物及其使用方法
[0001 ] 本申請是同名發明名稱的中國專利申請第200880024705.X號的分案申請，原案國際申請號為PCT/IL2008/000756，國際申請日為2008年6月4日。
【技術領域】
[0002]本發明涉及一系列化合物和包含它們的組合物在促進端粒酶表達和/或活化，以及治療與之相關的疾病、障礙和/或病症中的應用。
【背景技術】
[0003]端粒酶是催化端粒重複序列添加到端粒末端上的核糖核蛋白。端粒是封端染色體末端的長串重複序列。在人中，端粒一般長度是7-10kb並且包含多個重複單元。端粒酶不在大部分成人細胞中表達，且端粒長度隨連續複製循環而縮短。
[0004]端粒酶作為端粒延伸中的逆錄酶起作用，所述端粒因末端複製問題而防止了端粒缺失。沒有端粒酶，端粒在導致由染色體不穩定性造成的衰老、細胞凋亡和細胞死亡的每一細胞分裂中縮短。端粒酶在體細胞中無活性，而在90%的癌細胞中，端粒酶被再活化。儘管端粒酶活化可能是危險的，因為它可以模擬癌症發生過程，但是端粒酶促進劑在理論上可以作為抗衰老劑而臨床應用於某些醫學病症。相反，端粒酶抑制劑可以用於抗癌症。癌症和老化緊密相關:預防癌症的措施可以導致過早衰老，而細胞無限增殖化是形成惡性癌細胞所需要的。儘管存在激活癌發生的理論風險，但是活化端粒酶可以導致衰老減緩。
[0005]評價端粒 長度在理解端粒生物學和臨床意義方面是重要的。端粒的長度用作研究染色體穩定性、端粒酶活性和/或表達、細胞增殖能力和老化過程中的有用指示劑。端粒酶的臨床價值可以在其在如下情況中的重要性中得以證實:癌症、過早衰老症候群或節段性早衰；遺傳異常，因染色體不穩定性導致的疾病，例如布盧姆症候群(罕見的遺傳病症，其特徵在於受侵害人的染色體的高頻繁中斷和重排)和與衰老相關的疾病，例如Warner’s症候群(罕見的在年輕人中表現快速衰老的疾病)。端粒長度的動力學在具體疾病發展中具有不同的表達模式。因此，它在預測疾病中具有巨大價值。
[0006]可以通過DNA印跡法、雜交保護測定、螢光原位雜交、流式細胞儀、原位引發、定量-聚合酶鏈反應和單一端粒長度分析來測定端粒長度。
[0007]缺乏端粒酶活性和/或表達和短端粒可以導致先天性角化不良，再生障礙性貧血，因心血管疾病、中風或感染導致的死亡增加、高血壓或慢性應激。
[0008]經證實端粒酶在端粒酶滅活鼠中的轉導防止了肝中的損害。
[0009]除端粒酶在端粒長度維持中的作用外，積累的數據還提示端粒酶逆錄酶(TERT)蛋白具有額外的生理功能，即，以不涉及端粒延伸的機理(尚不清楚)保護細胞和防止小鼠受各種損害。
[0010]活化端粒酶的化合物由此應用於多種臨床相關方案
【發明內容】
[0011]本發明在一個實施方案中提供了刺激或增加細胞或組織中端粒酶活性和/或表達的方法，包括使所述細胞或組織接觸由式I的結構表示的化合物:
【權利要求】
1.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在製備用於刺激或促進細胞或組織中端粒酶表達、活性或其組合的藥物中的應用:
2.權利要求1的用途，其中所述化合物由式IV表示:
3.權利要求2的用途，其中所述化合物由式VI表示:
4.權利要求3的用途，其中所述化合物由式VII表示:
5.權利要求3的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
6.權利要求3的用途，其中所述化合物由式IX表示:
7.權利要求3的用途，其中所述化合物由式X表示:
8.權利要求3的用途，其中所述化合物由式XI表示:
9.權利要求3的用途，其中所述化合物由式XII表示:
10.權利要求3的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
11.權利要求1的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
12.權利要求1的用途，其中所述化合物由式XV表示:.UxpU
13.權利要求1的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
14.權利要求1的用途，其中使所述細胞或組織接觸包含所述化合物的藥物組合物。
15.權利要求1的用途，其中所述細胞或組織分離自患有如下疾病的受試者或從其體內分離:神經變性疾病，神經系統損傷，血管疾病，與衰老相關的疾病或病症，毛髮變灰或脫髮，變性關節病，骨骼系統變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，感染，免疫系統損傷，癌症，變性炎性疾病，導致加速細胞更新的遺傳病，貧血，或男性或女性不育。
16.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在製備用於治療受試者能夠受端粒酶表達、活性或其組合影響的疾病的藥物中的應用:
17.權利要求16的用途，其中所述疾病是神經變性疾病，神經系統損傷，血管疾病，與衰老相關的疾病或病症，毛髮變灰或脫髮，變性關節病，骨骼系統變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，感染，免疫系統損傷，癌症，變性炎性疾病，導致加速細胞更新的遺傳病，貧血，或男性或女性不育。
18.權利要求17的用途，其中所述癌症是白血病。
19.權利要求16的用途，其中所述化合物由式IV表示:
20.權利要求19的用途，其中所述化合物由式VI表示:
21.權利要求20的用途，其中所述化合物由式VII表示:
22.權利要求20的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
23.權利要求20的用途，其中所述化合物由式IX表示:
24.權利要求20的用途，其中所述化合物由式X表示:
25.權利要求20的用途，其中所述化合物由式XI表示:
26.權利要求20的用途，其中所述化合物由式XII表示:
27.權利要求20的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
28.權利要求16的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
29.權利要求16的用途，其中所述化合物由式XV表示:
30.權利要求16的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
31.權利要求16的用途，其中將所述化合物作為藥物組合物的組成部分給藥。
32.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在製備用於治療急性或慢性皮膚病的藥物中的應用:
33.權利要求32的用途，其中所述急性或慢性疾病是創傷，燒傷，磨損，切口，移植物部位，感染因子導致的損害，慢性靜脈潰瘍，糖尿病性潰瘍，壓迫性潰瘍，受壓潰瘍，黏膜潰瘍，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
34.權利要求32的用途，其中所述化合物由式IV表示:
35.權利要求34的用途，其中所述化合物由式VI表示:
36.權利要求35的用途，其中所述化合物由式VII表示:
37.權利要求35的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
38.權利要求35的用途，其中所述化合物由式IX表示:
39.權利要求35的用途，其中所述化合物由式X表示:
40.權利要求35的用途，其中所述化合物由式XI表示:
41.權利要求35的用途，其中所述化合物由式XII表示:
42.權利要求35的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
43.權利要求32的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
44.權利要求32的用途，其中所述化合物由式XV表示:
45.權利要求32的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
46.權利要求32的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
47.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在製備用於抑制、消除或延緩受試者細胞或組織中細胞衰老的藥物中的應用:
48.權利要求47的用途，其中所述化合物由式IV表示:
49.權利要求48的用途，其中所述化合物由式VI表示:
50.權利要求49的用途，其中所述化合物由式VII表示:
51.權利要求49的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
52.權利要求49的用途，其中所述化合物由式IX表示:
53.權利要求49的用途，其中所述化合物由式X表示:
54.權利要求49的用途，其中所述化合物由式XI表示:
55.權利要求49的用途，其中所述化合物由式XII表示:
56.權利要求49的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
57.權利要求47的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
58.權利要求47的用途，其中所述化合物由式XV表示:
59.權利要求47的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
60.權利要求47的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
61.權利要求47的用途，其中抑制、消除或延緩受試者細胞或組織中細胞衰老擴展了該受試者的壽命。
62.權利要求47的用途，其中所述細胞或組織包括用於所述受試者移植的細胞或組織。
63.權利要求47的用途，其中所述細胞或組織分離自具有如下疾病的受試者或從其體內分離:神經變性疾病，與衰老相關的疾病或病症，毛髮變灰或脫髮，變性關節病，骨骼系統變性疾病，肌肉組織變性疾病，黃斑變性，變性炎性疾病或導致加速細胞更新的遺傳病。
64.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合在製備用於減少或消除受試者老化效應的藥物中的應用:
65.權利要求64的用途，其中所述化合物由式IV表示:
66.權利要求65的用途,其中所述化合物由式VI表不:
67.權利要求66的用途，其中所述化合物由式VII表示:
68.權利要求66的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
69.權利要求66的用途，其中所述化合物由式IX表示:
70.權利要求66的用途，其中所述化合物由式X表示:
71.權利要求66的用途，其中所述化合物由式XI表示:
72.權利要求66的用途，其中所述化合物由式XII表示:
73.權利要求66的用途，其中所述化合物由式XIII表示:.m、
74.權利要求64的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
75.權利要求64的用途，其中所述化合物由式XV表示:
76.權利要求64的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
77.權利要求64的用途，其中所述化合物為藥物組合物的組成部分。
78.權利要求64的用途，其中所述老化效應包括對受試者的皮膚、毛髮、眼、肌肉組織或骨的作用。
79.由式I結構表示的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合:
80.權利要求79的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式IV表示:
81.權利要求80的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式VI表示:
82.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式VII表示:
83.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式VIII表示:
84.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式IX表示:
85.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式X表示:
86.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XI表示:
87.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XII表示:
88.權利要求81的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XIII表示:
89.權利要求79的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XIV表示:
90.權利要求79的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XV表示:
91.權利要求79的化合物或其異構體、藥學上可接受的鹽、藥物產品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶體或它們的任意組合，其特徵在於，所述化合物由式XVI表示:
【文檔編號】A61K31/075GK104000806SQ201410208371
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2008年6月4日 優先權日:2007年6月4日
【發明者】阿維夫·加齊特, 希蒙·斯拉溫, 艾瑟·普裡爾, 薩拉·伊茲扎克 申請人:本古裡安大學內蓋夫研究發展局, 希蒙·斯拉溫, 阿維夫·加齊特