咪唑衍生物的製作方法
2023-04-26 13:34:46
咪唑衍生物的製作方法
【專利摘要】本文描述式(I)的化合物，式I的化合物用作DGAT1抑制劑並可用於預防、治療高脂血症、糖尿病和肥胖症或用作它們的治療劑。
【專利說明】咪唑衍生物
[0001]相關申請的交叉引用
本申請要求2011年6月2日提交的美國臨時申請系列N0.61/492,428的權益，其全部內容通過引用併入本文。
【技術領域】
[0002]本發明涉及新型咪唑衍生物化合物。特別地，所述化合物用作I型二醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑(以下也稱作「DGAT1」)，並且可用於預防、治療高脂血症、糖尿病和肥胖症或用作它們的治療劑。
【背景技術】
[0003]肥胖症是一種醫學病症，其中過量的體脂肪已累積到可能對健康具有不利的影響的程度，導致預期壽命縮短以及健康問題增加。因此，肥胖症被認為是許多病症(如糖尿病，脂沉積症和高血壓)的上遊危險因素(Journal of Japan Society for the Study ofObesity, Vol.12，增刊，2006)。儘管治療肥胖症的需求被認為是重要的，當前可獲得的肥胖症的藥物療法仍相當有限，因此，期望出現具有更加明確的作用和更少的副作用的新型抗肥胖藥物。
[0004]一般而言，肥胖症是由於缺乏鍛鍊、攝入過多的卡路裡以及衰老而導致三醯甘油在脂肪組織中累積而引起的。在體內，存在有兩種TG合成途徑:在大多數器官中存在且引起TG從頭合成的磷酸甘油途徑，以及主要涉及從小腸吸收脂肪酸的單醯甘油途徑。存在於內質網中的膜結合酶二醯基甘油醯基轉移酶(DGATs，EC 2.3.1.20)催化兩種TG合成途徑共有的TG合成的最後一步。該最後的反應由下述組成:將醯基由醯基輔酶A轉移至1，2-二醯基甘油的 3 位以產生 TG (Prog.Lipid Res., 43，134-176，2004 和 Ann.Med., 36，252-261，2004)。存在DGAT的兩種亞型:DGAT_1和DGAT-2。由不同基因編碼的DGAT-1和DGAT-2之間在基因水平或胺基酸水平上沒有顯著的同源性(Proc.Natl.Acad.Sc1.USA., 95，13018-13023, 1998 和 JBC, 276，38870-38876，2001)。DGAT-1 存在於小腸、脂肪組織和肝臟內並被認為涉及小腸內的脂質吸收、脂肪細胞中的脂質累積以及肝臟內的 VLDL 分泌和脂質累積(Ann.Med., 36，252-261，2004 和 JBC, 280, 21506-21514，2005)。鑑於這些功能，預期DGAT-1抑制劑通過抑制小腸內的脂質吸收、脂肪組織和肝臟中的脂質累積以及肝臟的脂質分泌可有效治療肥胖症。
[0005]為了進行DGAT-1生理功能和對DGAT-1抑制活性的體內檢測，生成基因水平上缺乏DGAT-1的DGAT-1基因敲除小鼠並進行分析。結果，發現DGAT-1基因敲除小鼠具有比野生型小鼠更小的脂肪量並對餵養高脂飲食時導致的肥胖、不正常葡萄糖耐受、胰島素抵抗和脂肪肝變得具有抵抗力(Nature Genetics, 25，87-90，2000和JCI，109，1049-1055, 2002)。此外，已報導DGAT-1基因敲除小鼠中的能量消耗加速，並且已報導將DGAT-1基因敲除小鼠的脂肪組織移植到野生型小鼠中可使野生型小鼠對由高脂飲食引起的肥胖和不正常葡萄糖耐受具有抵抗力(JCI，111，1715-1722，2003和Diabetes，53，1445-1451，2004)。相反，已報導由高脂飲食引起的肥胖和糖尿病在脂肪組織中過度表達 DGAT-1 的小鼠中更加惡化(Diabetes, 51，3189-3195，2002 和 Diabetes, 54，3379-3386, 2005)。
[0006]由上述結果可見，DGAT-1抑制劑可作為對肥胖症、2型糖尿病、脂沉積症、高血壓、脂肪肝、動脈硬化、腦血管障礙、冠心病和代謝症候群具有效力的治療藥物。
【發明內容】
[0007]本文所述的化合物為DGAT-1抑制劑，其可用於治療肥胖症、2型糖尿病、脂沉積症、高血壓、脂肪肝、動脈硬化、腦血管障礙、冠心病和代謝症候群，尤其是肥胖症和糖尿病。
[0008]本文所述的為式I的化合物
【權利要求】
1.式⑴的化合物:.,
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式la、式lb、式Ic或式Id，其中X、T、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1中所定義:
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii或式Ij，其中XjHm和R6如權利要求1中所定義:
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式Ik或式II，其中T、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如權利要求1中所定義:
5.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T和X都是-CH-。
6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中V是-N-且W是-CH-。
7.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T是-N-且X是-CH-。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A是
9.權利要求1-8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫或滷素。
10.權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是氫或滷素。
11.權利要求1-10中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3是氫、甲基或滷素。
12.權利要求1-11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是氫或滷素。
13.權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z選自=C1-C6烷基、苯基、環己基、環丁基、環丙基、四氫吡喃、吡啶基、嘧啶基、噁唑、
14.權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m和η獨立地選自O或I。
15.權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6選自-OH、-C00H、-COOC1-C6 烷基、-C1-C6 烷基 COOC1-C6 烷基、C1-C6 烷基或-C1-C6 烷基 C00H。
16.權利要求1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R6是CONHSO2C1-C6烷基、CONHSO2滷素-取代的C1-C6烷基、CONHSO2C3-C6環烷基、CONHSO2C3-C6環烷基C1-C6烷基、CONHSO2雜芳基、CONHSO2芳基、CONHSO2滷素-取代的芳基和CONHSO2芳基滷素-取代的C1-C6烷基。
17.化合物或其藥學上可接受的鹽，選自:
18.藥物組合物，其包含權利要求1-17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
19.權利要求1-17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自肥胖症和糖尿病的病症的藥物中的用途。
20.治療選自肥胖症和糖尿病的病症的方法，所述方法包括向個體給予包含權利要求1-17中任一項的化合物的藥物組合物。
【文檔編號】C07D405/14GK103687855SQ201280037097
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年6月1日 優先權日:2011年6月2日
【發明者】R.J.德維塔, Q.洪, Z.賴, K.D.德克斯特拉, Y.於, J.劉, D.斯佩貝克, T.簡, D.圭亞迪恩, G.X-Q.楊, Z.吳, S.何, P.C.霆, R.阿斯拉尼安, J.T.庫伊特, J.M.巴科維, R.鄺, G.周, H.吳 申請人:英特維特國際股份有限公司