更昔洛韋注射液及其製備方法
2023-04-26 05:38:46 1
專利名稱：更昔洛韋注射液及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術領域，本發明主要涉及更昔洛韋注射液其製備方法。
背景技術：
更昔洛韋為脫氧鳥苷類似物。國家藥典委員會編，新藥轉正標準第二十四冊，標準號為WS1-(X-015)-2001H，記錄其化學名為9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤英文名Ganciclovir Injection結構式如下 更昔洛韋是第一個治療人體巨細胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒藥物。目前已有靜脈注射劑、膠囊、眼內植入劑和0.15％眼膏等多種劑型應用於臨床(李春元編譯.更昔洛韋的臨床應用進展.國外醫藥—合成藥 生化藥 製劑分冊1998，19(3)172-175)。由於更昔洛韋的溶解度為在水中微溶，溶解度很低，因此，目前更昔洛韋的靜脈注射劑為注射用凍乾粉針，該製劑不僅製備方法複雜，而且在使用時要用大量的注射用水經過長時間溶解後方可使用，臨床應用起來極不方便。
發明內容
本發明目的是克服更昔洛韋在水中溶解度低的現有技術不足，提供了一種更昔洛韋液體注射劑，即為更昔洛韋注射液。
本發明還提供了更昔洛韋注射液的製備方法。
本發明更昔洛韋注射液可由以下方法製得。
按下述配比取適量的水和更昔洛韋更昔洛韋50～100份水1000～2000份上述份數為重量份。
按上述配比取適量水和更昔洛韋，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9～12，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得。
上述製備方法中更昔洛韋和水的優選配比範圍為更昔洛韋70～80份水1300～1600份上述製備方法中更昔洛韋和水的最佳配比為更昔洛韋75份水1500份上述製備方法中滴加氫氧化鈉後溶液的PH值優選範圍為10.8～11.2。
上述製備方法中滴加氫氧化鈉後溶液的PH值最佳值為11。
上述製備方法中用於調節PH值的氫氧化鈉溶液也可以用氫氧化鉀等其他鹼性試劑替代。
本發明的優點是，用本發明製備方法製備的更昔洛韋注射液中，更昔洛韋很好地溶解入水中，而且長時間放置穩定。
按更昔洛韋75份、水1500份重量配比取適量更昔洛韋和水。將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為11，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等同原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。稱其為更昔洛韋注射液①。
取上述製備方法製備的更昔洛韋注射液①，室溫放置9個月，分別於放置0天，放置3個月、6個月及9個月時按中國藥典2000年版附錄I B中規定檢測澄明度，觀察溶液外觀，結果如下表1表1、更昔洛韋注射液室溫留樣考察結果1
表1表明經本發明製備的更昔洛韋注射液經長時間室溫放置後穩定性良好，更昔洛韋可以很好地溶解入水中。
下述病理學試驗證明本發明製備方法製備的更昔洛韋注射液是安全的。
取體重在250～290g的豚鼠18隻，由山東魯抗醫藥集團有限公司提供，許可證號SCCK魯20030006。將豚鼠分成陰性對照組、受試物組和陽性對照組，每組6隻。陰性對照組每天腹腔注射0.9％生理鹽水0.5ml/只，受試物組每天腹腔注射更昔洛韋注射液①0.5ml/只，陽性對照組每天腹腔注射5％卵白蛋白生理鹽水0.5ml/只，5％卵白蛋白生理鹽水為自製，取新鮮蛋清，臨用時在無菌條件下用生理鹽水配成5％濃度。每組豚鼠連續注射三天。分別在第一次注射後14日及21日每組各取3隻豚鼠靜脈注射第一次注射的相應藥物1ml/只，觀察豚鼠在注射15分鐘內的反應。結果如下陰性對照組豚鼠於第一次腹腔0.9％生理鹽水後第14天及第21天靜脈注射0.9％生理鹽水1ml/只，均未出現豎毛、呼吸困難、噴嚏、乾咳或咳嗽3聲等症狀，也未出現囉音、抽搐、虛脫或死亡等症狀。受試物組豚鼠於第一次腹腔注射更昔洛韋注射液①後第14天及第21天靜脈注射更昔洛韋注射液①1ml/只，均未出現豎毛、呼吸困難、噴嚏、乾咳或咳嗽3聲等症狀，也未出現囉音、抽搐、虛脫或死亡等症狀，與陰性對照組無差異。陽性對照組動物於第一次給藥後第14天及第21天分別靜脈注射5％卵白蛋白生理鹽水1ml/只，6隻豚鼠均在給藥後5分鐘內出現站立不穩、抽搐、倒地、呼吸困難等症狀，分別在1分15秒～2分00秒內死亡，與陰性對照組有很大差異。
根據王北嬰、李逵儀主編《中藥新藥研製開發技術與方法》2001，851～852，上海科學技術出版社，本發明製備方法製備的更昔洛韋注射液過敏試驗結果為陰性，說明本發明藥物是安全的。
具體實施例為了更好地了解和實施本發明，將本發明具體實施例表述一下實施例1稱取更昔洛韋75g、水1500g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為11，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌20分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
實施例2稱取更昔洛韋50g、水2000g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
實施例3稱取更昔洛韋100g、水1000g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為12，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭；攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
實施例4稱取更昔洛韋70g、水1600g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為11.2，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
實施例5稱取更昔洛韋70g、水1300g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為10.8，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
實施例6稱取更昔洛韋80g、水1300g，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鉀溶液至溶液pH值為11，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌30分鐘，即得本發明更昔洛韋注射液。
權利要求
1.更昔洛韋注射液，其特徵在於其由9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)-鳥嘌呤製備的液體注射製劑。
2.根據權利要求1所述更昔洛韋注射液，其中所述液體注射製劑為水溶液注射劑。
3.一種更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於按下述方法製備按下述配比取適量的更昔洛韋和水更昔洛韋50～100份水1000～2000份上述份數為重量份。按上述配比取適量水和更昔洛韋，將更昔洛韋加入到水中，攪拌下滴加氫氧化鈉溶液至溶液pH值為9～12，繼續攪拌至更昔洛韋完全溶解，加入溶液總體積0.02％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過濾，向濾液中補充水至溶液體積等於原先加入水的體積，用0.45μm的微孔濾膜過濾，灌封安瓿中，100℃滅菌10～30分鐘，即得。
4.根據權利要求3.所述的更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於更昔洛韋和水的配比範圍為更昔洛韋70～80份 水1300～1600份
5.根據權利要求3.所述的更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於更昔洛韋和水的配比為更昔洛韋75份水1500份
6.根據權利要求3.所述的更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於氫氧化鈉溶液為氫氧化鉀等其他鹼性製劑。
7.根據權利要求3.所述的更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於氫氧化鈉調節後溶液的PH值範圍為10.8～11.2。
8.根據權利要求3所述的更昔洛韋注射液的製備方法，其特徵在於氫氧化鈉調節後溶液的PH值為11。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，本發明主要涉及更昔洛韋注射液其製備方法。本發明克服了更昔洛韋在水中溶解度低的現有技術不足，提供了一種更昔洛韋液體注射劑，即為更昔洛韋注射液。本發明同時還提供了更昔洛韋注射液的製備方法。
文檔編號A61K31/519GK1679580SQ20051000517
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月1日 優先權日2005年2月1日
發明者杜振新, 盧秀蓮, 邢晉華, 賈濤, 孫峰京, 劉同欣, 王紹同, 薛長明, 李大濤 申請人:山東魯抗辰欣藥業有限公司