一種頭孢匹羅中間體6,7‑二氫‑5H‑環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法與流程
2023-04-26 18:42:46
本發明屬於醫藥中間體的製備技術領域，具體涉及一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法。
背景技術：
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶具有抗潰瘍、抗癌等重要生理活性，是合成第四代頭孢類抗生素新藥頭孢匹羅的重要中間體，也被廣泛應用於製備植物保護劑和合成樹脂、防老劑以及塑料製品等。
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶合成仍處於實驗階段，主要合成方法有熱重排反應、催化脫水脫氫反應、Friedlander 縮合反應、Grignard試劑環合反應、Diels-Alder反應和1,5-二羰基化合物環合等。
熱重排反應由於其反應溫度較高，使反應物及生產物容易炭化，增加產物的分離難度，影響產物的收率，需要解決反應體系中使用何種氣體和最佳反應溫度的問題；
Friedlander 縮合反應所使用的3-氨基丙烯醛合成比較困難，並且該反應的副反應較多，對於原料有較高的要求，且原料結構複雜，難以製備；
以吡啶衍生物及1,5-二羰基化合物為原料合成6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的方法，原料易得，路線較短，反應條件溫和，但成環一步收率較低；
採用3-氰基-2,5,6,7-四氫-2-氧代-1H-環戊烷並〔b〕吡啶脫氰氯代還原法製備，收率較低，反應時間較長。
目前研究最多的合成方法是以環戊酮和丙炔胺的催化加成環合法，Abbiati等採用昂貴的氯金酸鈉催化劑；魏福祥、劉寶友等採用離子液體載銅催化劑BMImBF4/BMImCuCl3；段偉亞碩士學位論文中以氯化鐵功能化離子液體催化；陳仁爾、周曉華等採用高壓釜中氯化亞銅催化合成等。
以環戊酮和丙炔胺的催化加成環合法為一步縮合法，反應步驟短，是合成6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的研究熱點，但離工業化操作相差較遠。
因此需要一種高效、經濟、產品雜質少、操作簡單、成本低、低汙染、易於工業化的6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法。
硝酸鐵廉價易得，綠色環保，具有較強的Lewis酸性，具有較好的催化作用。硝酸鐵經過活性炭負載後作為非均相催化劑，克服了均相催化劑的穩定性差、不易分離提純、不可循環使用等缺點。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法，以環戊酮和丙炔胺為原料，用活性炭負載硝酸鐵催化劑高壓合成6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶，催化劑易得，反應收率高，產物雜質少，成本低，汙染少，且便於工業化生產。
本發明採取了如下技術方案：
以環戊酮和丙炔胺為原料，在高壓釜和有機溶劑中用硝酸鐵活性炭載體催化合成頭孢匹羅的關鍵中間體，反應液過濾後用氨水調至弱鹼性，有機層精餾，即得含量在99.0%以上的產品，收率達70%~75%。
頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法中，環戊酮和丙炔按的投料物質的量比為1.0~1.8：1；反應在硝酸鐵活性炭載體催化劑的作用下進行；催化劑用量為反應物重量的5~15%。反應溶劑為環己烷、乙酸乙酯、甲苯等；反應溫度為80~120℃；反應釜壓力為0.2~0.5Mpa；後處理為反應液過濾後用氨水調至弱鹼性，有機層精餾。
本發明催化劑易得，反應條件溫和，反應時間短，操作簡便，後處理簡單，收率高，得到的產物雜質少，含量在99.0%以上，同時催化劑和溶劑易回收利用，易於工業化。
具體實施方式
以下通過具體實施例對本發明的技術方案作進一步詳細描述，但本發明的保護範圍並不局限於此。
實施例1
一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法
具體步驟如下：
催化劑合成：
向500mL反應瓶中加入100g硝酸鐵，加入150mL乙醇，50g水，50g粒狀活性炭，常溫浸泡0.5h，再加熱至回流2h。抽濾，風乾，然後在鼓風乾燥箱內110~130℃乾燥2h，150~180℃乾燥2h，得到80g活性炭負載硝酸鐵催化劑。
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶合成：
向1000mL高壓反應釜中依次投入環戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化劑16g、環己烷400mL，氮氣置換空氣3次，在氮氣保護下，緩慢開啟攪拌，加熱至內溫110℃，調整壓力至0.3Mpa，保溫反應8小時。取樣檢測至丙炔胺反應完全。反應完成後停止加熱並自然降溫至室溫，過濾，濾餅為催化劑，用溶劑漂洗後烘乾重利用。濾液加水50ml，滴加氨水調pH至8。分出有機層，有機層用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑310g，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的產品83g，收率70%。催化劑套用於下批反應。
實施例2
一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法
具體步驟如下：
催化劑合成：
向500mL反應瓶中加入100g硝酸鐵，加入150mL乙醇，50g水，50g粒狀活性炭，常溫浸泡0.5h，再加熱至回流2h。抽濾，風乾，然後在鼓風乾燥箱內110~130℃乾燥2h，150~180℃乾燥2h，得到80g活性炭負載硝酸鐵催化劑。
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶合成：
向1000mL高壓反應釜中依次投入環戊酮126g（1.5mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化劑16g、環己烷400mL，氮氣置換空氣3次，在氮氣保護下，緩慢開啟攪拌，加熱至內溫100℃，調整壓力至0.3Mpa，保溫反應8小時。取樣檢測至丙炔胺反應完全。反應完成後停止加熱並自然降溫至室溫，過濾，濾餅為催化劑，用溶劑漂洗後烘乾重利用。濾液加水50ml，滴加氨水調pH至8。分出有機層，有機層用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑310g，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的產品85g，71%。催化劑套用於下批反應。
實施例3
一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法
具體步驟如下：
催化劑合成：
向500mL反應瓶中加入100g硝酸鐵，加入150mL乙醇，50g水，50g粒狀活性炭，常溫浸泡0.5h，再加熱至回流2h。抽濾，風乾，然後在鼓風乾燥箱內110~130℃乾燥2h，150~180℃乾燥2h，得到80g活性炭負載硝酸鐵催化劑。
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶合成：
向1000mL高壓反應釜中依次投入環戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化劑16g、乙酸乙酯400mL，氮氣置換空氣3次，在氮氣保護下，緩慢開啟攪拌，加熱至內溫90℃，調整壓力至0.3Mpa，保溫反應8小時。取樣檢測至丙炔胺反應完全。反應完成後停止加熱並自然降溫至室溫，過濾，濾餅為催化劑，用溶劑漂洗後烘乾重利用。濾液加水50ml，滴加氨水調pH至8。分出有機層，有機層用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑280g，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.0%的產品82g，收率68.8%。催化劑套用於下批反應。
實施例4
一種頭孢匹羅中間體6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶的製備方法
具體步驟如下：
催化劑合成：
向500mL反應瓶中加入100g硝酸鐵，加入150mL乙醇，50g水，50g粒狀活性炭，常溫浸泡0.5h，再加熱至回流2h。抽濾，風乾，然後在鼓風乾燥箱內110~130℃乾燥2h，150~180℃乾燥2h，得到80g活性炭負載硝酸鐵催化劑。
6,7-二氫-5H-環戊烷並〔b〕吡啶合成：
向1000mL高壓反應釜中依次投入環戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化劑16g、甲苯400mL，氮氣置換空氣3次，在氮氣保護下，緩慢開啟攪拌，加熱至內溫120℃，調整壓力至0.5Mpa，保溫反應8小時。取樣檢測至丙炔胺反應完全。反應完成後停止加熱並自然降溫至室溫，過濾，濾餅為催化劑，用溶劑漂洗後烘乾重利用。濾液加水50ml，滴加氨水調pH至8。分出有機層，有機層用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑320g，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.5%的產品86g，收率72%。催化劑套用於下批反應。