阿達帕林的一種新型製備方法
2023-05-18 12:42:21
專利名稱：阿達帕林的一種新型製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域。具體涉及一種6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新型合成方法，此化合物即為痤瘡治療用藥阿達帕林。
背景技術：
阿達帕林，中文名稱為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，結構式如式I 式I阿達帕林是一種新的萘甲酸衍生物。屬第三代維A酸類藥物，其外用製劑為0.01％阿達帕林凝膠(達芙文)，具有較好的抗炎、改善表皮角質形成細胞(角朊細胞)的分化能力，臨床顯示對痤瘡有良好的療效，較其它維A酸有更好的耐受性和更低的毒副作用。
目前公開的製備阿達帕林的合成路線的關鍵步驟在於以2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，經過偶聯、水解得到目標產物阿達帕林。
專利CN 1827582描述了如下的方法 2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚與鎂生成格氏試劑，與氯化鋅進行置換得到2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚形成的有機鋅試劑，在四氫呋喃溶液中由NiCl2/DPPE催化同6-溴-2-萘甲酸甲酯反應生成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，水解得目標產物阿達帕林。
研究發現此方法的缺點在於(1)格氏試劑形成後，用氯化鋅進行下一步反應，氯化鋅極易吸水，導致生成有機鋅試劑的產率非常低，需耗用過量的氯化鋅，增加了成本，且影響了後續步驟的產率；(2)與6-溴-2-萘甲酸甲酯偶聯產物得到IV』，中間體IV』不易完全水解，且IV』與其水解產物即阿達帕林的分子極性相近，導致終產品的需多次重結晶純化，增加了生產中操作的複雜性。
專利CN1696100公開了如下的方法
2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚經過格式反應、硼酸酯化及水解反應來合成中間體3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基硼酸，在鈀試劑催化下，與6-溴-2-萘甲酸直接偶聯得到產品阿達帕林。
該方法雖然省去了酯化保護羧基的反應及最後水解的步驟，但其更大的缺點在於1)生成VI反應條件要求較高，需氬氣保護，在丙酮乾冰浴條件下完成，工業化生產中達到所要求條件的成本過高，操作複雜；2)生成I的一步用到了昂貴的過渡金屬鈀催化劑，提高了生產成本。
發明內容
本發明所描述方法克服了上述反應的不足之處，設計了一種新的合成方法製備阿達帕林，達到操作簡單，收率高，成本低的目的。
具體方法如下 此方法改進了芳基偶聯這一關鍵步驟的傳統合成方法以製備目標化合物。即II經反應生成有機鋅試劑，然後與6-溴-2-萘甲酸酯反應生成V，V水解後得到目標產物阿達帕林。此方法特徵在於1)所述有機鋅試劑的形成，選用了金屬鋅來代替傳統工藝中的Mg/ZnCl2體系；
2)偶聯反應原料選擇了6-溴-2-萘甲酸酯，如下式IV， 其中R為C2-C4烷基，特別地，當R為C2烷基時，IV為6-溴-2-萘甲酸乙酯，優選IV為6-溴-2-萘甲酸乙酯。
以此方法製備阿達帕林有其明顯的優勢1)傳統方法中由於ZnCl2的吸水性嚴重影響有機鋅試劑的生成，投入ZnCl2要過量很多才能保證反應完全，且IV與II摩爾比達到3∶1，增加原料耗費，提高成本。本方法中用鋅直接生成的有機鋅試劑，在下一步反應中，IV與III的摩爾比只要1∶1即可完全反應，從其工業化來看，本方法高效、經濟。
2)傳統方法中用6-溴-2-萘甲酸甲酯生成IV』不易水解，且極性與目標產物相似，致使產品分離純化困難。本方法以6-溴-2-萘甲酸乙酯作為反應原料，由於生成的羧酸酯的長鏈易水解，且極性與阿達帕林相差較大，克服了上述缺點，使得生成終產品的產率大大提高，並且簡化了純化的操作步驟。
下面的實施例是為了說明本發明，而不是限制本發明。
具體實施例方式
實施例1 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯的合成在1000毫升圓底燒瓶中加入鋅粉6.6克，200毫升四氫呋喃和2克的碘，引發反應後，慢慢加入32克(0.1摩爾)2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，攪拌，使反應保持微沸狀態。回流反應3小時，冷卻至室溫，向反應混合物中加入6-溴-2-萘甲酸乙酯28克，及1.2gNiCl2/DPPE催化劑，於室溫攪拌反應2小時，反應完成後，將反應液倒入250毫升水中，用二氯甲烷萃取，分離有機相，有機相用水洗滌至中性，乾燥，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體41.60克，收率為94.5％。
實施例2 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)的合成在1000毫升的四口燒瓶中加入溶有6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯11克的四氫呋喃溶液200毫升，再加入質量濃度為4％的氫氧化鉀溶液200毫升，回流反應3小時，反應完全後，蒸去四氫呋喃。向殘留物中加入250毫升的水，過濾得固體，水洗至中性，將固體加入300毫升水中，以濃鹽酸酸化至PH為1，攪拌2小時，過濾得粗品，粗品以四氫呋喃重結晶得到產品9.8克，收率為95.1％。
權利要求
1.一種製備下式化合物I的方法 式I包括步驟(a)由下述化合物II生成其有機鋅試劑III，III與IV反應得到V。(b)V經酸化得到目標產物式I化合物。
2.根據權利要求1步驟(a)所述方法，其特徵在於，將式II化合物 式II選擇金屬鋅製備如式III化合物 式III之後，式III與式IV化合物 式IV其中R為C2-C4烷基，特別地，當R為C2烷基時，IV為6-溴-2-萘甲酸乙酯，優選IV為6-溴-2-萘甲酸乙酯。於非極性溶液中，在加熱催化下進行偶聯反應，得到下述式V化合物。 式V其中R為C2-C4烷基，特別地，當R為C2烷基時，式V為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸乙酯。
3.根據權利要求2所述方法，其中(1)所述金屬體系為金屬鋅；(2)所述非極性溶液包括四氫呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷，優選四氫呋喃；(3)所述反應時間為3～5小時；(4)所述催化劑為NiCl2/DPPE催化劑。
4.根據權利要求1，步驟(b)所述方法，式V水解得到終產物I 式I
5.根據權利要求3所述方法，其中(1)所述非極性溶液包括四氫呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷，優選四氫呋喃；(2)所述反應時間為3～5小時；(3)所述重結晶溶劑包括四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷，優選四氫呋喃。
全文摘要
本發明涉及新的改進工藝合成阿達帕林6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸的方法。在醚類或非極性溶劑中2－(1－金剛烷基)－4－溴苯甲醚與金屬鋅生成有機鋅試劑，與6－溴－2－萘甲酸乙酯反應後，水解得到阿達帕林。本發明反應條件溫和，操作簡便，成本低，收率高，可達90％以上。
文檔編號C07C51/347GK101033190SQ20071009727
公開日2007年9月12日 申請日期2007年4月29日 優先權日2007年4月29日
發明者衛永剛, 田兆桐, 張秋越 申請人:北京精華耀邦醫藥科技有限公司