吲哚衍生物作為nurr-1激活劑治療帕金森病的用途的製作方法

2023-05-18 05:28:51

專利名稱：吲哚衍生物作為nurr-1激活劑治療帕金森病的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些吲哚衍生物在治療和/或預防涉及核受體NURR-I的疾病方面的 新的治療用途。更具體地，本發明涉及這些化合物在製備用於治療和/或預防帕金森病的 藥劑方面的用途。
背景技術：
神經退行性疾病被定義為以神經系統進行性功能障礙為特徵的疾病。它們常常與 患病的中樞神經系統或周圍神經系統結構的萎縮有關。其中，神經退行性疾病包括下述疾 病例如阿爾茨海默病、克雅病、亨廷頓病、帕金森病、溶酶體病、進行性核上性麻痺、多發性 硬化症和肌萎縮性側索硬化症。在神經退行性疾病中，帕金森病是一種在世界範圍內影響 到約四百萬人的病痛。儘管帕金森病影響任何年齡的個體，但在老年人中最普遍(超過65 歲的人群有2%受這種疾病的影響)。其特徵在於黑質的多巴胺能神經元發生退行性變。多巴胺是在隨意運動控制、認知功能和與情緒有關的行為的發展中發揮核心作用 的神經遞質。目前用於治療帕金森病的治療策略在於通過給予代謝前體如L-DOPA來彌補多 巴胺的不足，從而減輕所述症狀。目前，這一病理頻率的增加使得有必要開發在神經元的分化和存活中發揮有利作 用的新的治療劑。這一開發過程已導向至對能夠激活核受體的化合物進行識別，所述核受體與帕金 森病的發病機理有關。在腦中高度表達的轉錄因子NURR-I是孤兒核受體超家族的成員，被認為在中 腦的多巴胺能神經元的發育和維持中具有關鍵作用(Zetterstrom, Solomin等，1997， Science. 1997 年 4 月 11 日；276 (5310) :248-50)。NURR-I核受體通過調節多巴胺能(DA)神經元的特異性基因，參與多巴胺能表型 的維持。它還保護DA神經元免受有毒攻擊，從而有助於DA神經元的存活。因此，NURR-I核 受體作為多巴胺能神經元的特異性轉錄因子，在帕金森病中，將可通過調節多巴胺能的神 經傳遞來調控NURR-I核受體的活性。這一受體以單體、同二聚體或與RXR(維甲類X受體)形成異二聚體的形式結合至 DNA;對於核受體家族的許多其他成員而言，R)(R是一種作為異聚體伴侶(heteropartner) 的核受體。R)(R參與許多生理過程，如脂質代謝、葡萄糖代謝、發育和分化。因此，NURR-I與 RXR的α亞型和γ亞型發生相互作用。RXRa的表達是普遍存在的，而RXR Y的表達主要 集中在腦部，特別是集中在紋狀體、下丘腦和垂體中。所形成的NURR-l/RXRa複合物和NURR_1/RXRY複合物能夠響應RXR的配體而對轉 錄作用進行調控。因此，RXR對NURR-I轉錄激活的潛能進行正向的調控。因此，能夠誘導NURR-l/RXRa複合物和NURR_1/RXRY複合物活性的化合物應該能 為治療帕金森病提供新的途徑。
文件WO 2003/015780公開了對治療帕金森病具有活性的雜環化合物。此外，文件WO 2004/072050、FR 2903105、FR 2903106 和 FR 2903107 記載了作為 NURR-I受體的激活劑的化合物，而文件WO 2005/047268中記載了對NGFI-B家族(NURR-1 是其中的成員)的受體活性進行調節的雜環化合物的應用。最後，文件WO 2005/056522公開了作為PPAR核受體的激活劑的吲哚衍生物，並發 現了該吲哚衍生物作為治療某些心血管系統疾病的藥劑的活性成分的應用。

發明內容
在本文中，已發現包括在文件WO 2005/056522給出的通式中的某些由吲哚衍生 的化合物是選擇性的NURR-l/RXRa激動劑和NURR-1/RXRY激動劑，所述激動劑能夠抑制在 帕金森病中觀察到的神經元退行性變；以上內容構成了本發明的基礎。因此，令人意外的是，已證明本發明所述的化合物除了其PPAR激活劑的能力外， 還表現出對於將NURR-l/RXRa異二聚體和NURR-1/RXRY異二聚體的活化具有非常高的潛 力。因此，由於這些化合物獨特的性質，使得它們在治療或預防涉及NURR-I受體的疾病、尤 其是神經退行性疾病、特別是帕金森病方面的用途特別令人感興趣。因此，本發明首先提供了作為新產品的、由吲哚衍生的化合物，所述化合物選自i) 式⑴的化合物；以及ii)所述式⑴的化合物的藥學上可接受的鹽；
權利要求
1.由吲哚衍生的化合物，尤其是治療上有用的化合物，其特徵在於，所述化合物選自 i)式(I)的化合物；以及ii)所述式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽；其中，R1代表滷素或三氟甲基， R2代表氫原子或C1-C4烷基，R3代表異丙基(I-甲基乙基)或叔丁基(1，1_ 二甲基乙基)，並且 η為3或4。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，上述式(I)中的R3代表異丙基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，上述式(I)中的R3代表叔丁基。
4.如權利要求1-3任意一項所述的化合物，其特徵在於，上述式(I)中的&代表氫原子。
5.藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包含至少一種如權利要求1-4任意一項 所述的化合物作為活性物質，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
6.權利要求1-4任意一項所述的吲哚衍生物在製備用於治療或預防涉及NURR-I受體 的疾病的藥劑方面的用途。
7.如權利要求6所述的用途，所述用途為在製備用於治療和預防神經退行性疾病的藥 劑方面的用途。
8.如權利要求7所述的用途，其特徵在於，前述的疾病是帕金森病。
全文摘要
本發明涉及由吲哚衍生的化合物、特別是治療上有用的化合物，其特徵在於，所述化合物選自式(I)的化合物，其中R1代表滷素或三氟甲基，R2代表氫原子或C1-C4烷基，R3代表異丙基(1-甲基乙基)或叔丁基(1，1-二甲基乙基)，並且n為3或4。本發明進一步涉及所述式(I)的化合物藥學上可接受的鹽。本發明可用於治療神經退行性疾病、尤其是帕金森病。
文檔編號A61K31/405GK102112441SQ200980126927
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月9日 優先權日2008年7月10日
發明者奧利維亞·普帕丁-奧利維耶, 安德魯·麥克裡裡, 瑪麗亞·約翰娜·彼得羅內爾拉·范東恩, 米雷萊·塔朗迪耶, 貝納德·約翰內斯·范弗利爾特, 貝納薩·布比亞, 雅各布斯·安東尼厄斯·約瑟夫·登哈爾託赫 申請人:實驗室富尼耶公司