分離5-取代的四唑的方法

2023-05-18 15:37:11 1

專利名稱：分離5-取代的四唑的方法
分離5-取代的四唑的方法本發明涉及分離通式I的5-取代的四唑的方法:formula see original document page 5其中R表示經取代的聯苯基，其中環的閉合是由相應的腈在有機 溶劑中加入鹼金屬疊氮化合物、鹼土金屬疊氮化合物或有機錫疊氮化 合物反應進行的。5-取代的四唑可以通過氰基化合物和腈與疊氮化合物反應並再度 包括HN3與鹼金屬疊氮化合物或鹼土金屬疊氮化合物或有機錫疊氮化 合物如三烷基或三芳基錫疊氮化合物反應而製得。在此，引用與沙坦 類的製備相關的EP 443983 Al作為優選的與疊氮化鈉、疊氮化鉀和三 乙基、三丁基錫或三苯基錫疊氮化合物的反應。特別是其中取代基為 經取代的聯苯殘基的5-取代的四唑已知用作為藥物。在此主要地值得 一提的沙坦類例如纈沙坦、氯沙坦、依貝沙坦、奧美沙坦和坎地沙坦。 這些5-取代的四唑的特徵在於，在由腈類或氰化物生成四唑環的反應 過程中存在不同的親水或親脂作用的取代基，其中在纈沙坦和坎地沙 坦的情形下，用於製備所希望的終產物，在所希望的產物作為純物質 和鹽獲得之前，通常需要最後的水解步驟。所述優選反應特別詳盡地 描述在EP 796852中。特別是在應用有機錫化合物的情形下注意其涉 及劇毒物質，它們的量化分離是所獲產物的可利用性的根本前提。在 有機溶劑中與疊氮化合物反應需要一 系列安全防範，其中特別是最後 在水解後進行的酸化步驟可導致劇毒量的疊氮氫酸的形成，其中不僅 存在劇毒性而且還有高度的爆炸危險。本發明的目的是較安全地設計在前文所述5-取代的四唑的合成 的這種基本最後的步驟，並確保起始物以及反應物在最後的純化步驟 中和特別是在酸化前可以進行量化分離。根據本發明，該任務的解決 方案基本上在於，將包含腈和四唑的有機相首先與水混合形成三種液 相，基於此，去除含水的包含疊氬化合物的相與包含腈的上層相，且 進一步處理中間的包含四唑的有機相，在其中酯基有待鬼化的情形下 將該相與鹼金屬鹼液混合，基於此，去除有機相併酸化水相；或者在 另一種情形下，直接酸化該相併純化。如果所述5-取代的四唑符合某 些與親水和親脂取代基相關的前提，並特別是如果在此涉及5-取代的四唑上的經取代的聯苯殘基，得以成功的方式如下在胺鹽(例如三 乙胺鹽酸鹽)的存在下，疊氮化合物與腈的反應後不直接水解，而是 首先加入水，從而形成三種液相。在該反應本身首先同樣地以三相進 行的情形下，其中存在固體-液體-液體-體系，得以成功的方式如 下加入水，在反應結束後固體相同樣地溶解，在此令人驚奇地顯示， 兩種已經存在的液相之一明顯增多。原則上，液體有機相涉及溶劑並 且在此再度特別是涉及芳族溶劑，特別是甲苯、二甲苯或均三曱苯， 在此這種溶劑自然地包含未反應的起始物，即相應的腈，以及雜質(只 要它們溶解於這種溶劑)。反應混合物的所述水溶性成份和特別是最 初的固相存在於所述水相，其至此還含有未反應的疊氮化鈉和例如三 乙基胺鹽酸化物。在這兩個相之間，至此形成增長的具有有機溶劑的 中間相，其以高濃度包含所希望的產物，即5-取代的四唑。這一步驟 在進一步的純化或視需要的水解步驟之前進行，其中將混合物與水混 合，由此允許以特別簡單的方式進行高程度的預淨化，在此特別是未 反應的疊氮化合物可以用水相帶出。在一個單一步驟中可以由此將高 濃度的5 -取代的四唑從未反應的起始物/中間產物或者 一 些微量存在 的雜質中脫離出來，其中鹽的分離還特別是必須的，因為如果不分離， 在酸化過程中釋放大量疊氮氫酸並由此不僅具有劇毒性還有高度爆炸 危險。所述中間有機相可以按照如本發明的建議與鹼金屬鹼液混合，以 便，如果在中間有機層存在的化合物不涉及終產物，以這種方式分別 根據取代基的類型進行皂化或水解。如上所述，所述5-取代的四唑優選通式I的化合物，其中R表示 經取代的聯苯殘基。根據本發明特別優選具體定義的化合物纈沙坦、 氯沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦和奧美沙坦。在纈沙坦的情形下，所述 腈為N-戊醯-N- [ (2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L) -纈氨酸甲酯，其自然 隨後必須皂化，從而獲得終產物，即(S)-N-(l-羧基-2-甲基丙-l-基)-N-戊醯基-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]胺。在纈沙坦的情形下需注意，在N-戊醯-N-[(2'-氰基聯苯-4-基)曱 基]- (L)-纈氨酸甲酯與鹼金屬疊氮化合物的反應中，形成(S) -N- (l-甲氧基羧基-2-甲基丙-l-基)-N-戊醯基-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯 -4-基甲基]胺的鹼金屬鹽，其基於它的特別性質(親脂取代基在同時 存在離子基團的情形下)既不溶於水也不溶於甲苯，而是以高濃度的 形式作為第三相存在於相界面上。在為了獲得經純化的終產物的進一步的反應中，將中間有機相包 含的高濃度且通常還是酯化的產物用含水或乙醇的氫氧化鉀或氫氧化 鈉進行水解或皂化，在此再度形成有機相和水相。大份額的下部水相 按順序做進一步的處理並包含有皂化和水解產物，另一方面廢棄上部 水相所包含的經選擇的溶劑，例如甲苯、二甲苯和均三曱苯。在進一步的精處理中，優選將經分離的水相用有機溶劑順序混合 和酸化。所述有機溶劑優選低級醋酸烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或 乙酸丁酯。基本上在此使得該水相不再含有酸，基於此在加熱下加入 分支的或環狀的烴和/或醚，特別是甲基環己烷和/或二異丙基醚。在 此優選乙酸酯相比隨後加入的分支或環狀的烴或二異丙基醚的含量比例為1~2。順序進一步處理有機相，且藉助水離析器完全去除水。所 述水的完全去除是在隨後結晶過程中獲得部分結晶的、可過濾的產物 的前提。即使極少的水含量在此也會導致兩相體系，其中產物作為第 二液相沉積而不能被過濾出來。在冷卻和產物結晶出來後可以將該產 物以簡單的方式通過過濾分離並乾燥。本發明如下依據實施例進一步闡述。實施例1:纈沙坦的製備 反應示意圖.COOMe■COCIMW = 120 58 C5H9CIO甲醛/水K2C03 MW = 138 21階段2a:358 87 C20H22N2O2N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-a)-纈氨酸曱西旨COOMe乙胺-HCl=137 65NaN3 MW = 65 01二甲苯階段2bMW = 406 53 C25H30N2O3N-戊醯-N-[(2'-氛基聯 笨+基)甲基]-(L)-纈COOMeC25H31N503(S)-N-(l-甲氣基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊醯基 -N-[2'-(1H-四唑-5-基) 聯苯H-基甲基]胺A+ =陽離子(Na+或NEt3H+)COOH"2N K〇H 2) H+ 階段2c廣A+=449 56MWC24H29N503(S)-N-(l-羧基-2-曱基丙-l 基)-N-戊醯基-N-[2'-UH-s 唑-5-基)聯苯-4-基甲基]胺首先將K2C03 (110 g)溶於水(250 mL)。然後加入甲苯(800 mL)和 N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯(IOO g)，隨後在室溫 下劇烈攪拌，直至全部固體完全溶解(約30分鐘)。於T < 2(TC滴加戊醯氯(44mL)。隨後於20-25。C攪拌1. 5-2. 0小 時。過濾去除在反應期間沉澱出來的鹽。分離水相，用100raL鹽水和lOOmL水的混合物洗滌有機相，分離 洗滌相併廢棄。加入疊氮化鈉(54 g)和三乙胺鹽酸鹽(115 g，各3. 0 Eq)，隨後 於90 ± 3。C攪拌20-24小時。在隨後的水加入之前存在一個三相體系 (固-液-液)。這兩個液相在隨後的水加入的情形下對應於上層相 和中間相，在此所述中間相的體積通過水加入而增加。加入水(250 mL)並劇烈攪拌，直至全部的固體溶解。3相。廢棄下 層相，所述兩個上層相用200 mL水洗滌，廢棄洗滌相和上層相併將中 層相用於進一步的處理。所述最上層相(甲苯)包含未反應的N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲 基]-(L)-纈氨酸甲酯和N-戊醯-N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯以及雜質，呈淺色且為淺棕黃色；所述中間相(曱苯和少量水)包含高度濃縮的(S)-N-(l-甲氧基羧 基-2-甲基丙-1-基)-N-戊醯基-N-[2'-(1H-四唑-S-基)聯苯-4-基曱基]胺溶液且呈棕色。所述下層(含水的)包含鹽(未反應的疊氮化鈉和三乙胺鹽酸鹽) 且呈淺棕黃色。通過這種三相體系可以在單一步驟中釋放(S)-N-(1 -甲氧基羧基 -2-甲基丙-l-基)-N-戊醯基-N-[2'-(lH-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基] 胺(既以鹽形式也以未反應的起始物/中間產物和一些極少量存在的雜 質存在)。所述鹽的去除是實質性的，因為如果不去除，在隨後的酸 化下會釋放大量的疊氮氫酸(HN3)(劇毒性和爆炸危險)。加入14% (2. 5N)氬氧化鉀鹼液(400 mL)至經分離的中間相，基於 此於40 ± 3'C攪拌3. 0小時。形成了 2相。大份額的含水下層相((S)-N-(l-羧基-2-甲基丙-l-基)-N-戊醯基-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基曱基]胺)和小體積的 甲苯上層相。去除所述上層相併廢棄。將5 g活性炭和5 g西萊特(celite)加入下層相併於40-50°C 攪拌l小時，基於此進行過濾。隨後加入720 mL乙酸乙酯並用6NHC1 酸化至pH2.Q ± 0. 5。去除所述水相，用200 mL水洗塗所述上層有機 相併廢棄水相。隨後加熱至50t:並滴加480 raL曱基環己烷。用水離析器完全去除水。完全的水去除是必不可少的(在隨後步 驟中用於結晶的前提)。即使微量的水含量的存在導致兩相體系，其 中所述產物以第二液相沉積且不能被過濾出來。緩慢冷卻至5 ± 5。C，攪拌1小時，過濾並用乙酸乙酯-曱基環己 烷3/2洗滌，基於此於40匸真空乾燥。產率基於所有階段約為65%。通常適用於如下列出的沙坦類，其預期在精處理中肯定具有三相 液態體系。在坎地沙坦的情形下同樣地如纈沙坦的情形下存在甲酯， 其通過水解成游離酸而分離。原則上如下適用如果碳酸酯轉化為游離酸，可以準確涉及合成， 而在另外的情形下，其中這樣的酯分離在最後的步驟中是不需要的， 則僅涉及純化。用隨後酸化的水解步驟之後在每一種情況下也理解為 純化步驟，從而純物質的經選擇的命名在此不存在純淨與合成的區別。 在用於製備純的纈沙坦的另一個實施例中，藉助含水KOH通過水解可以在最後階段將產率提高到75%的理論產率。實施例2:纈沙坦的合成(藉助含水KOH水解) 如上反應示意圖的階段2b和2c在芳族烴優選甲苯、二甲苯或均三甲苯(典型地500-1000 mU中 N-戊醯-N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸曱酯(110 g, 270 mmol)與鹼金屬疊氮化合物和其它試劑(卣化銨^f汙生物，典型地為三乙 胺鹽酸鹽或有機錫卣化物，典型地為三甲基錫氯化物或三丁基錫氯化 物)，在加熱下反應生成(S)-N-(1-曱氧基羧基-2-曱基丙-l-基)-N-戊 醯基-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]胺。所述起始的固-液兩 相在反應進程中轉化為三相體系(固-液-液)。在反應結束後將反應溶液用水或食鹽溶液(250 mL)攪拌，基於此 所述固體被溶解並且形成三相液體體系。去除下層相，用水或食鹽溶 液(200 mL)洗滌兩個上層相。分離中間相併用含水氫氧化鉀鹼液(2. 5N， 400 mL)於40。C劇烈攪拌3小時。產生具有含水的、含有產物的下層相 和上層有機相的兩相體系。分離所述含水相，用5 g活性炭和5 g西 萊特於40X:攪拌1小時並過濾。加入乙酸乙酯(720 mL)至過濾物並在 劇烈攪拌和冰冷卻下用鹽酸(5-6N)酸化至pH 2. 0。用300 mL水洗滌所 述有機相併在去除洗滌相後滴加脂族烴"80mL)，優選甲基環己烷或 異辛烷。藉助水離析器去除仍在體系中包含的殘留水。緩慢冷卻至5 。C,其中開始出現結晶。濾出所述固體，用乙酸乙酯和烴的混合物洗 滌並於4(TC真空乾燥。這兩個階段的產率理論值的約75%實施例3:坎地沙坦的合成(藉助乙醇KOH水解)formula see original document page 12化合物I， 1-(2'-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯並咪唑-7-酸 酸曱酯(lllg， 270 mmo1)，在芳族烴優選曱苯、二曱苯或均三甲苯(典 型地為500-1000 mL)中，與鹼金屬疊氮化合物和其它試劑(卣化銨衍生 物，典型地為三乙胺鹽酸鹽或有機錫卣化物，典型地為四甲基錫氯化 物或四丁基錫氯化物)在加熱下反應生成化合物II， 2-乙氧基 -1-((2'-(111-四唑-5-基)聯苯-4-基)曱基)苯並咪唑-7-羧酸曱酯。在 反應結束後將反應溶液用水或食鹽溶液(250 mL)攪拌，基於此所述固 體被溶解並且形成三相液體體系。如果只存在兩相，加入80/110的石 油醚直至產生三個易於可分的相。去除下層相，用水或食鹽溶液(200 mL)洗滌兩個上層相。分離中間相併用於乙醇中的氫氧化鉀(2.5N， 400 mL)於40。C劇烈攪拌2小時。加入水(400 mL)，減壓下蒸餾去500 mL 液體。在5 g活性炭和5 g西萊特的加入下於40匸攪拌1小時並過濾。 加入乙酸乙酯(720 mL)至過濾物並在劇烈攪拌和冰冷卻下用鹽酸 (5-6N)酸化至pH 2.0。用300 mL水洗滌所述有機相併在去除洗滌相 後滴加脂族烴(480 mL)，優選曱基環己烷或石油醚80/110。藉助水離 析器去除仍在體系中包含的殘留水。緩慢冷卻至5'C,其中開始出現 結晶。濾出所述固體，用乙酸乙酯和烴的混合物洗滌並於40'C真空幹 燥。這兩個階段的產率理論值的約70%實施例4:纈沙坦的合成(藉助四烷基銨氬氧化物鹼) 如上反應示意圖的階段2b和2cN-戊醯-N- [ (2'-氰基聯苯-4-基)甲基]- (L)-纈氨酸曱酯(110 g， 270 mmol)在芳族烴中優選甲苯、二甲苯或均三曱苯(典型地為 500-1000 mL)，與鹼金屬疊氮化合物和其它試劑(閨化銨衍生物，典型 地為三乙胺鹽酸鹽或有機錫卣化物，典型地為三甲基錫氯化物或三丁 基錫氯化物)在加熱下反應生成(S) -N- (1-曱氧基羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊醯基-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]胺。所述起始的 固-液兩相在反應進程中轉化為三相體系(固-液-液)。在反應結束後將反應溶液用水或食鹽溶液(25G mL)攪拌，基於此 所述固體被溶解並且形成三相液體體系。去除下層相，用水或食鹽溶 液(200 mL)洗滌兩個上層相。分離中間相併用40%於甲醇中的四丁基 銨氫氧化物(260 mL， 400 mmol)於40。C攪拌3小時。加入水(400 mL)， 首先在常壓下接近結束時在減壓下蒸餾去除400 mL液體。在5 g活性 炭和5 g西萊特的加入下於40X:攪拌l小時並過濾。加入乙酸乙酯(720 mL)至過濾物並在劇烈攪拌和冰冷卻下用鹽酸(5-6N)酸化至pH 2.0。 用300 mL水洗滌所述有機相兩次並在去除洗滌相後於約SOt:滴加脂 族烴或主要是脂族烴的混合物(480 mL)優選曱基環己烷或石油醚 80/110。藉助水離析器去除仍在體系中包含的殘留水。緩慢冷卻至5 。C,其中開始出現結晶。濾出所述固體，用乙酸乙酯和烴的混合物洗 滌並於40。C真空乾燥。各自根據合成方案II的兩個階段的產率理 論值的約70、實施例5: (S) -N- (l-羧基-2-甲基丙-l-基)-N- [2' - (1H-四唑-5-基)聯苯-4-基甲基]胺鹽酸化物(化合物V)的合成MW = 358,87 MW = 365 44C20H23CIN2O2 C20H23N5O2V (Zwittenon)N-[(2'-氛基聯苯-i基)甲基]-a)-纈氨酸甲酯N-[(2'-氰基聯苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸曱酯(96.9 g， 270 mmo1)在芳族烴優選曱苯、二甲苯或均三甲苯(典型地為 500-1000 mL)中，與鹼金屬疊氮化合物和其它試劑(卣化銨衍生物，典 型地為三乙胺鹽酸鹽，或有機錫卣化物，典型地為三甲基錫氯化物或 三丁基錫氯化物)，在加熱下反應生成(S)-N-(l-甲氧基羧基-2-曱基丙 -l-基)-N-戊醯基-N-[2'-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-基曱基]胺。所述起 始的固-液兩相在反應進程中轉化為三相體系(固-液-液)。在反應結束後加入水(200 mL)。在此溶解固體。隨即調節pH至 6-7，基於此形成三相液體體系。去除下層相，用水(200 mL)洗滌兩個 上層相。分離中間相，混合乙酸乙酯(500 mL)，用水(200 mL)洗滌，用 硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑在旋轉蒸餾器中濃縮蒸餾，產物於60'C真 空乾燥。產率58-60%。
權利要求
1.分離通式I的5-取代的四唑的方法其中R表示經取代的聯苯基，其中環的閉合是由相應的腈在有機溶劑中加入鹼金屬疊氮化合物、鹼土金屬疊氮化合物或有機錫疊氮化合物進行的，其特徵在於，將包含腈和四唑的有機相首先與水混合形成三種液相，基於此，去除含水的包含疊氮化合物的相與包含腈的上層相，且進一步處理中間的包含四唑的有機相，在其中酯基有待皂化的酯基的情形下將該相用鹼金屬鹼液混合，基於此，去除有機相併酸化水相；或者在另一種情形下，直接酸化該相併純化。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，通式I的化合物是纈沙坦
3.根據權利要求1的方法，其特徵在於，通式I的化合物是氯沙坦 formula see original document page 2
4. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，通式I的化合物是坎地 沙坦formula see original document page 3
5. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，通式I的化合物是依貝沙坦formula see original document page 3
6. 根據權利要求1的方法，其特徵在於，通式I的化合物是奧美沙坦
7. 根據權利要求1~6任一項的方法，其特徵在於，通式R-C口N 的腈與通式MOUn的金屬疊氮化合物，其中M為鹼金屬或鹼土金屬且n 為1或2，在胺鹽的存在下於芳族溶劑特別是甲苯、二曱苯或均三甲苯 中反應，並用含水或乙醇的K0H或NaOH水解或皂化，由此生成有才幾相 和水相。
8. 根據權利要求1~7任一項的方法，其特徵在於，與酸混合的 水相用乙酸乙酯萃取並且有機相與分支的或環狀的烴和/或醚特別是甲 基環己烷和/或二異丙基醚混合，並去除水，基於此，在冷卻下通過過 濾分離結晶產物並乾燥。
全文摘要
本發明涉及分離通式(I)的5-取代的四唑的方法，其中R表示經取代的聯苯基，其中環的閉合是由相應的腈在有機溶劑中加入鹼金屬疊氮化合物、鹼土金屬疊氮化合物或有機錫疊氮化合物進行的。將包含腈和四唑的有機相首先與水混合形成三種液相，且進一步處理中間的包含四唑的有機相，在其中有待皂化的酯基的情形下將該相與鹼金屬鹼液混合，基於此，去除有機相併酸化水相；或者在另一種情形下，直接酸化該相併純化。
文檔編號C07D257/04GK101253131SQ200680028923
公開日2008年8月27日 申請日期2006年8月3日 優先權日2005年8月4日
發明者A·格德尼奇, S·韋爾西格, W·奧貝萊特納 申請人:薩諾化學藥物股份公司