一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法

2023-05-18 02:19:26

一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法
【專利摘要】本方法提供一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，採用S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯為原料，改進最後水解、N-甲基哌嗪取代兩步，通過「一鍋法」合成。本發明方法是一種更加簡捷、經濟、高效一步合成方法。同時對相關工序產生的特定雜質進行分離，鑑定，以及製備。此方法原料利用率高，收率及純度高，簡化了原有步驟，縮短了反應周期，便於工業化生產，同時提出了一種相關雜質的檢測方法用以區別該工藝和其他工藝產品。
【專利說明】一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物合成【技術領域】，涉及氟喹諾酮類藥物的合成方法，具體地說涉及一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的製備方法。
【背景技術】
[0002]左旋氧氣沙星(Levof1xacin),化學名為(S)-(-)_9_氣 _2，3_ 二氧 _3_ 甲基-10- [4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶並[1，2，3- A ] - [1，4]苯並惡嗪_6_羧酸，
是由日本第一製藥株式會社開發成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，結構式如下:
【權利要求】
1.一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於，通過以下步驟實現:
(1)將原料S-9, 10- 二氣-2，3_ 二氧-3-甲基 _7_ 氧-7H-批P定並[1，2，3- A ] - [1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯或9，10- 二氟-2，3- 二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-A]-[1，4]_苯並噁嗪-6-羧酸酯和N-甲基哌嗪，在10 -90 % mol的鹼和溶劑條件下，於30-80 °C下反應2-8小時，先經水解得到對應的羧酸鹽，水解過程中除去反應產生的醇，所述溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑； (2)將水解後的上述反應體系直接加熱至80-140°C，回流8-20小時後將反應體系直接進行減壓蒸乾至固體，調PH至6.0-7.0，靜置，抽濾得固體產物，濾液用氯仿萃取後濃縮備用，所得固體用有機溶劑重結晶，抽濾得固體乾燥後，得到左旋氧氟沙星或氧氟沙星成品；並將重結晶母液與前述氯仿濃縮物合併後進行二次重結晶或HPLC柱層析分離，所得產物併入左旋氧氟沙星或氧氟沙星成品； (3)通過HPLC檢測左旋氧氟沙星及氧氟沙星中特定雜質:(S)-1O-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-[1，4]苯並噁嗪[2，3，4-1j]喹啉_6_羧酸(A)或10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-[1，4]苯並噁嗪[2，3，4_i j]喹啉_6_羧酸(B)，色譜條件:色譜柱=Zorba X SB C18 4.6x250 mm柱子；流動相:A:取醋酸銨4.0 g和高氯酸鈉7.0 g，加水1300 mL使溶解，用磷酸調節pH值至2.2與乙腈配成85:15比例，B:乙腈；梯度洗脫如下:0到18分鐘流動相為100%的流動相A，18-25分鐘從100%的流動相A漸變到流動相A:流動相B=70:30，第25-39分鐘保持流動相A:流動相B=70:30比例，第39-40分鐘內將流動相A:流動相B=70:30比例上升至100%的流動相A，第40到50分鐘保持100%流動相AlO分鐘，檢測波長:294 nm，238 nm,柱溫:40 V ,流速:1.0 mL/min,進樣量:10 ML ; 特定雜質結構式:
2.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於，金屬離子選用鍾，納，R選用甲基、乙基。
3.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於:鹼的用量為 10 - 90 % mol。
4.根據權利要求1所述的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於，鹼的用量為 20 % - 40 % mol。
5.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於，原料 S-9, 10- 二氟-2，3- 二氫-3-甲基-7-氧-7H-批 P定並[1，2，3- A ] - [1，4]-苯並 Il惡嗪-6-羧酸酯或9，10- 二氟-2，3- 二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3- A ] - [1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯與溶劑的質量比為1:1_6，與N-甲基哌嗪的質量比為1:1_5，溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑。
6.根據權利要求1所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於原料S-9, 10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-A ]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯或9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶並[1，2，3-A ]-[1，4]-苯並噁嗪-6-羧酸酯與溶劑的質量比為1:1.5，與N-甲基哌嗪的質量比為1:1.5，溶劑指水或水和有機溶劑組成的混合溶劑。
7.根據權利要求1-6任一所述的一種左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，其特徵在於，有機溶劑選用N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1，4_ 二氧六環、N，N-二甲基乙醯胺或乙腈。
【文檔編號】C07D498/06GK103755722SQ201310649880
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2013年12月6日 優先權日:2013年12月6日
【發明者】俞永平, 邵加安, 吳政傑 申請人:浙江大學, 吳政傑