異羥肟酸的二元羧酸單酯衍生物的抗腫瘤作用和製備方法
2023-05-18 17:03:21
專利名稱：異羥肟酸的二元羧酸單酯衍生物的抗腫瘤作用和製備方法
技術領域：
本發明涉及一類具有抗腫瘤作用的二元羧酸單酯衍生物及製備方法，具體地說，涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑的二元羧酸單酯衍生物及製備方法。
背景技術：
異輕月虧酸類組蛋白去乙醯化酶抑制劑(histonedeacetyl transferase inhibitors, HDAC is)伏立諾他(Vorinostat, SAHA, I)於 2006 年 10月獲美國FDA批准以商品名Zolinza上市，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza臨床開發用於白血病、乳腺癌、結直腸癌及瀰漫性大細胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種)的治療研究也正在進行；繼Luong等報導Zolinza聯合化療藥物可以提高甲狀腺癌治療的有效率後，Arnold等引用Zolinza對3種胰腺癌細胞的體外試驗表明，伏立諾他通過上調P21使其在細胞質內表達增加，將胰腺癌細胞阻止於Gl期，增強了吉西他濱的抗癌作用，具有治療胰腺癌的潛力。目前正在進行臨床研究的異羥肟酸類HDACi s包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589, III 期臨床)、Topotarget 的 Belinostat (3, PXD101, III 期臨床)、Italfarmaco 的 ITF_2357(4，II 期臨床)、S*BI0 的 SB_939(5，I 期臨床)、Pharmacyclics 的 PCI_24781(6，I 期臨床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期臨床)、CUDC-IOl (8，I 期臨床)和 CHR-3996 (9，I 期臨床)。
權利要求
1.一類如式I的結構所代表的組蛋白去こ醯化酶抑制劑的前藥--異羥肟酸(II)的ニ元羧酸 衍生物及其藥用鹽，其由異羥肟酸ニ元羧酸單叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t (IV)於溶媒(有機溶劑或離子液體)中在酸作用下，於0-200°C反應製得目標物(式I所示化合物)，其特徵在於I具有改善的水溶性和細胞滲透性，對腫瘤的抑制活性優於異羥肟酸(II)
2.權利要求I的前藥，其中，異羥肟酸類RCONHOH(II)為異羥肟酸1_9:伏立諾他(Vorinostat,SAHA,I),Panobinostat(2,LBH589)>Belinostat(3,PXD101)、ITF-2357 (4,)、SB-939(5)、PCI-24781(6)、JNJ-16241199(7)、CUDC-101(8)和 CHR-3996(9)。
3.權利要求I所述的前藥I的製備方法，其中，所說酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸、乙酸、對甲苯磺酸，異羥肟酸二元羧酸單叔丁酯RCONOCOYCOOBu-1 (IV)與酸的投料比為Ig 10 150ml，所製得的式I所示化合物的粗品，可採用重結晶或柱層析等現有常規的純化方法進行純化。
4.權利要求I所述的前藥I的製備方法，其中，所說的反應介質是有機溶劑或離子液體，如(但不限於)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六環、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸(DMSO)、環丁碸、溴化I-丁基-3-甲基咪唑鹽([bmIm]Br)、1_ 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmIm]BF4)或I-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmIm]PF6)等，優選溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。
5.權利要求I所述的前藥異羥肟酸二元羧酸單酯衍生物(I)對急性急性髓樣白血病(AML);慢性白血病例如慢性淋巴細胞型白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞性白血病、皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細胞病毒(HTLV)相關的淋巴瘤例如成人T細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL);伯基特淋巴瘤；基本的中樞神經系統(CNS)淋巴瘤；多發性骨髓瘤；早期實體瘤例如腦腫瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、Wilm』 s腫瘤、軟組織肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌有治療作用。
6.權利要求I所述的前藥異羥肟酸二元羧酸單酯衍生物⑴對人結腸癌細胞株HCTl 16的抑制活性優於異羥肟酸II，其中，異羥肟酸類組蛋白去乙醯化酶抑制劑的二元羧酸單酯衍生物(I)中伏立諾他琥珀酸單酯(YXH-1009)和伏立諾他己二酸單酯(YXH-1016)優於伏立諾他(I)。
全文摘要
本發明涉及一類如式I的結構所代表的組蛋白去乙醯化酶抑制劑的前藥-異羥肟酸(II)的二元羧酸衍生物及其藥用鹽(I)，其由異羥肟酸二元羧酸單叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t(IV)於二氯甲烷等溶劑中在三氟乙酸等酸作用下，反應製得目標物(式I所示化合物)。I具有改善的水溶性和細胞滲透性，對腫瘤的抑制活性優於異羥肟酸(II)。
文檔編號C07D401/14GK102675153SQ20111031699
公開日2012年9月19日 申請日期2011年10月18日 優先權日2011年10月18日
發明者劉建文, 劉連軍, 張曼曼, 程卓安, 虞心紅 申請人:華東理工大學