艾德拉尼的製備方法

2023-05-18 18:10:06 1

艾德拉尼的製備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種艾德拉尼(Idelalisib，I)的製備方法，其製備步驟包括：R-2-羥基丁酸酯(II)與6-氨基-9H-嘌呤在離去試劑及縛酸劑的作用下發生親核取代反應生成中間體S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基丁酸酯(III)，中間體(III)與2-甲酸-3-氟苯胺在催化劑作用下發生醯胺化反應生成S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基)丁醯胺(IV)，中間體(IV)在醋酐中進行環合反應，繼而與苯胺發生取代反應得到艾德拉尼(I)。本發明的製備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】艾德拉尼的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於有機合成路線設計及其原料藥和中間體製備【技術領域】，特別涉及一種 用於治療慢性淋巴細胞白血病的藥物艾德拉尼的製備方法。

【背景技術】
[0002] 艾德拉尼（Idelalisib)是由美國艾科斯公司（IcosCorporation)原研、吉利德 科學（GileadSciences)開發的一種憐酸肌醇 _3_ 激酶（phosphoinositide3-kinase)抑 製劑。該藥於2014年7月經美國FDA批准上市用於治療3種B細胞血癌：和利妥昔單抗聯 合治療復發的慢性淋巴細胞白血病（CLL)、作為單藥治療復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴 瘤（FL)和復發性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL)，商品名為Zydelig。因該藥還不具有標準的中 文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為"艾德拉尼"。
[0003] 艾德拉尼（Idelalisib)的化學名為：5-氟-3-苯基-2-[(lS)-l-(9H-嘌呤-6-基 氨基）丙基]-4 (3H)-喹唑啉酮（I)，其結構式為：
[0004]

【權利要求】
1. 一種艾德拉尼的製備方法，
其製備步驟包括：R-2-羥基丁酸酯與6-氨基-9H-嘌呤在離去試劑及縛酸劑的作用下 發生親核取代反應生成中間體S-2-(N-9H-嘌呤-6-基）氨基丁酸酯，中間體S-2-(N-9H-嘌 呤-6-基）氨基丁酸酯與2-甲酸-3-氟苯胺在催化劑作用下發生醯胺化反應生成中間體 S-2-(N-9H-嘌呤-6-基）氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基）丁醯胺，中間體S-2-(N-9H-嘌 呤-6-基）氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基）丁醯胺在醋酐中發生環合反應，繼而與苯胺發生 取代反應得到艾德拉尼。
2. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述原料R-2-羥基丁酸酯中 的酯基為1-10個碳原子的脂肪烴基、苯基或苄基。
3. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述親核取代反應原料 R-2-羥基丁酸酯與6-氨基-9H-嘌呤的投料摩爾比為：1 : 0. 5-1. 5。
4. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述親核取代反應的離去試 劑為甲基磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐。
5. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述親核取代反應的縛酸劑 為三乙胺、卩比陡、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
6. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述醯胺化反應的催化劑為 甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氨基鈉、正丁基鋰、三甲基鋁、乙基溴化鎂或六甲基二 矽基胺基鈉。
7. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述環合反應的溫度為 100 ?150。。。
8. 如權利要求1所述艾德拉尼的製備方法，其特徵在於：所述取代反應的溶劑為甲醇、 乙醇、乙腈、苯、甲苯或醋酸。
【文檔編號】C07D473/34GK104262344SQ201410416005
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月22日 優先權日:2014年8月22日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農