一種與水互溶的聯苯雙酯的液體組合物的製作方法
2023-05-17 20:52:46 2
專利名稱：一種與水互溶的聯苯雙酯的液體組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術，特別涉及一種治療肝炎藥物聯苯雙酯的液體形式的藥物組合物。
背景技術：
聯苯雙酯是合成的五味子丙素類似物，化學結構為4，4『-二甲氧基-5，6，5』，6』-二次甲二氧-2，2』-二甲酸甲酯聯苯(簡稱聯苯雙酯)，臨床上用於慢性、遷延性肝炎的治療，屬於國家基本藥物。動物實驗證明聯苯雙酯能明顯降低四氯化碳和硫代乙醯胺等多種化學毒物引起的高血清谷丙轉氨酶(SGPT)，同時減輕肝臟的病理損傷，而未見明顯毒性作用。臨床進一步證明此藥降SGPT的作用很強，且在SGPT降低的同時，病人自覺症狀好轉，多項肝功能指標改善。
聯苯雙酯不溶於水，微溶於甲醇、乙醇，易溶於氯仿。現有的聯苯雙酯口服劑型有片劑、膠囊劑、衝劑、口服混懸液和滴丸。聯苯雙酯難溶於水的性質使得前四種劑型的體外溶出差，體內吸收少，不能獲得理想的生物利用度(口服生物利用度一般低於25％)；聯苯雙酯滴丸中藥物呈高度分散狀態，體外溶出相對較高，生物利用度相對較大，但也只在30％左右。隨著放置時間的延長，滴丸一般有老化問題，溶出度或生物利用度可能下降；另外，滴丸的劑型特點使其含藥量較低(市售聯苯雙酯滴丸的規格為1.5mg/粒)，因此聯苯雙酯滴丸需要每次服用5-10粒，每日三次。肝炎患者需長期服藥，小規格的聯苯雙酯滴丸相對而言服用不方便，在一定程度上也降低了患者的依從性。
本發明提供一種聯苯雙酯的液體組合物，特別涉及一種與水可互溶的含聯苯雙酯的溶液系統，該系統經過進一步的加工可製成內容物為液態的藥物製劑，如軟膠囊劑、硬膠囊劑和液體製劑等。
本發明通過選擇適宜的組方，將難溶性藥物聯苯雙酯溶解於與水互溶的液體中，製成聯苯雙酯溶液系統，再製備成適當的口服製劑，本發明的製劑可提高聯苯雙酯在體外的溶出度，因此可能提高體內的吸收；同時採用適當劑型(如軟膠囊劑、硬膠囊劑和口服液體製劑等)可以減少用藥的數量(如每次2-4粒)。
本發明可使聯苯雙酯快速地從介質中擴散出來，有利於提高難溶性藥物聯苯雙酯在體外的釋放和體內的吸收。
發明內容
本發明提供一種聯苯雙酯的液體藥物組合物。該組合物由聯苯雙酯和可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶液系統組成，這種聯苯雙酯溶液系統可進一步以製劑學常規技術製備成適宜的內容物為液體的藥物製劑形式，如軟膠囊劑、硬膠囊劑和口服液體製劑等。
本發明發現，難溶性的聯苯雙酯可以溶解在與水互溶的溶劑液體聚乙二醇PEG中，進一步發現聯苯雙酯也可溶於乙二醇單乙基醚(Transcutol)中，若加入適當增溶劑(如表面活性劑吐溫80)後，聯苯雙酯在其中的溶解度進一步提高。為此，本發明提供一種由聯苯雙酯和可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶液系統，該系統的組成如下聯苯雙酯，可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑。
根據製劑的需要該系統中可以加入適量合適的輔料如增溶劑、潛溶劑和抑菌劑。
其中聯苯雙酯與可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑的重量比為1-50∶1000，優選的為7.5-15∶1000。
其中所述可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑選自液體聚乙二醇和乙二醇單乙基醚(Transcutol)。優選的為液體聚乙二醇，其中液體聚乙二醇的分子量在200-600之間，優選的為300-400。
所述增溶劑選自吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、膽酸鹽、去氧膽酸鹽。優選的為吐溫80，用量為0％-9％，優選用量為3％。
所述潛溶劑選自甘油、丙二醇和乙醇。用量為1-8％，優選用量為3-6％所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞，用量為0.01-2％，優選用量為0.05-0.25％。
本發明的製劑，其配方組成(重量％)如下聯苯雙酯0.1-10％可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑 80-99.9％輔料0-10％本發明最優選的配方組成列在本發明實施例中。
用本發明的溶液系統製備了一系列聯苯雙酯的液體藥物組合物，並進行了溶出度的研究，結果發現，裝入膠囊中的聯苯雙酯的液體藥物組合物的體外溶出度明顯優於市售滴丸製劑。
本發明的特點在於，採用的是與水可互溶的溶劑作為溶解難溶性藥物聯苯雙酯的分散介質。
本發明的溶液系統，進一步可製成藥物製劑，可將本發明的溶液系統按照製劑學常規技術製成軟膠囊或硬膠囊製成本發明的的液體藥物組合物。
也可直接製備成口服液體製劑，如單劑量的口服液或多劑量的口服液體製劑。如果是口服液製劑，根據需要可以加入適量矯味劑，如蔗糖，阿巴斯甜，香精等。
本發明的藥物製劑可以採用常規的方法製備，具體製備方法參見實施例。
本發明的優點表現在，本發明的製劑採用的是與水可互溶的溶劑作為溶解難溶性藥物聯苯雙酯的介質，這樣難溶性藥物聯苯雙酯是以分子狀態分散在介質中，是理想的分散狀態，吸收前主要是分子的擴散過程，因此有利於藥物的吸收。
本發明的軟膠囊或硬膠囊，隨著膠囊的快速崩解，藥物分子可順利擴散出來，有利於藥物的吸收。本發明的口服液，藥物分子在吸收時直接擴散出來，有利於藥物的吸收。
本發明的製劑，在液體組合物中聯苯雙酯的濃度在1.0-50mg/ml之間，優選濃度為7.5-15mg/ml，裝入膠囊後每次服用2-4粒就可達到用藥劑量，使服藥數量較滴丸有明顯下降；口服液體製劑每次只需服用2-4ml；因此用藥的順應性明顯改善，這對長期應用的肝病藥物是很必要的。
本發明的藥物液體組合物可製備成膠囊劑等，更具有現代感，外觀和味覺等更容易被患者接受。
本發明的製劑，沒有滴丸製劑通常出現的老化問題，生物利用度更有保障，這對難溶性藥物聯苯雙酯是很重要的。
本發明所述製劑的生產工藝比滴丸劑簡單，質量可控，產品質量穩定，適於大工業生產。
本發明優選的配方組成是經過篩選得到的，該配方即解決了聯苯雙酯溶解的問題，也解決了生物利用度低的問題，取得了意想不到的效果。
圖1聯苯雙酯市售滴丸與本發明的膠囊劑在水中的溶出曲線圖2聯苯雙酯市售滴丸與本發明的膠囊劑在SDS溶液中的溶出曲線
具體實施例方式
以下通過實施例，進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1聯苯雙酯溶液系統的製備稱取聯苯雙酯原料藥物7.5g，加入到盛有1000mlPEG-400溶液的容器中，攪拌直到全部溶解。必要時可加熱促進溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實施例2聯苯雙酯溶液系統的製備稱取聯苯雙酯原料藥物7.5g，加入1.5g吐溫80，混合均勻，加入PEG-400至500ml，攪拌直到全部溶解；也可先將吐溫80溶解於PEG-400溶液中，再加入聯苯雙酯原料藥物，攪拌直到全部溶解。必要時可加熱促進溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實施例3聯苯雙酯溶液系統的製備稱取聯苯雙酯原料藥物7.5g，加入到盛有乙二醇單乙基醚(Transcutol)1000ml的容器中，攪拌直到全部溶解。必要時可加熱促進溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實施例4聯苯雙酯溶液系統的製備稱取聯苯雙酯原料藥物7.5g，加入1.5g吐溫80，混合均勻，加入乙二醇單乙基醚(Transcutol)至500ml的容器中，攪拌直到全部溶解；也可先將吐溫80溶解於乙二醇單乙基醚溶液中，再加入聯苯雙酯原料藥物，攪拌直到全部溶解。必要時可加熱促進溶解。用HPLC方法測定含量，即得。
實施例5製備含聯苯雙酯溶液系統的膠囊採用定容法，將實施例1或實施例2中的聯苯雙酯溶液系統裝入硬明膠膠囊中，封口。進行膠囊劑的質量檢查，即得，其中加入的輔料為PEG400或/和吐溫80。
實施例6製備含聯苯雙酯溶液系統的軟膠囊採用壓製法或滴製法，將實施例1或實施例2中的聯苯雙酯溶液系統裝入軟明膠膠囊中。進行膠囊劑的質量檢查，即得。其中加入的輔料為PEG400或/和吐溫80。
實施例7製備含聯苯雙酯溶液系統的口服液在實施例1或實施例2中的聯苯雙酯溶液系統中，加入含0.02％的阿巴斯甜和少量蘋果香精的水，再加水至適當濃度(如1.5mg/ml)，充分溶解混勻，分裝到5ml或10ml小瓶中，加塞，封口，即得。其中加入的輔料為PEG400，阿巴斯甜，蘋果香精和/或吐溫80。
實施例8聯苯雙酯市售滴丸與本發明的膠囊劑的溶出度比較HPLC色譜條件色譜柱為C18柱(200mm×4.6mm I.D.，5μm)流動相為甲醇-水(85∶15，V/V)，柱溫為室溫，流速0.6ml/min，檢測波長為278nm。
對照製劑聯苯雙酯的市售滴丸試驗製劑以實施例1的聯苯雙酯液體組合物為內容物製備的膠囊測定方法取試驗製劑或對照製劑，照中國藥典(2005版)二部溶出度測定法(附錄XC第一法)，分別以蒸餾水和十二烷基硫酸鈉(SDS，0.5g/L)溶液500mL為溶劑，轉速為100r.min-1，依法操作，在不同時間點取溶液適量(同時補充同溫同體積的新鮮介質)，濾過，取續濾液注入液相色譜儀，記錄色譜圖；以15μg/ml的聯苯雙酯對照品溶液為對照，按外標法以峰面積計算出試驗製劑和對照製劑的累積溶出百分率。
結果見圖1、圖2和表1、表2。
表1二種製劑在水中的溶出數據(％)
表2二種製劑在SDS溶液(0.5g/L)中的溶出數據(％)
結果可見，市售聯苯雙酯滴丸在水溶液中溶出很慢，40分鐘只溶出30％左右。而聯苯雙酯液體組合物膠囊溶出較快，9分鐘就溶出超過60％。二者的差別明顯。二種製劑在含SDS的介質中的溶出行為與在水中類似，聯苯雙酯液體組合物膠囊溶出更快。
結論聯苯雙酯液體組合物膠囊的體外溶出度明顯優於市售聯苯雙酯滴丸。
權利要求
1.一種聯苯雙酯溶液系統，其特徵在於，由聯苯雙酯、與可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑，和/或輔料組成。
2.權利要求1的溶液系統，其特徵在於，所述可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑選自液體聚乙二醇和乙二醇單乙基醚。
3.權利要求1的溶液系統，其特徵在於，所述輔料選自增溶劑、潛溶劑和抑菌劑。
4.權利要求2的溶液系統，其特徵在於，所述聚乙二醇的分子量為200-600。
5.權利要求3的溶液系統，其特徵在於，所述增溶劑選自吐溫80、吐溫60吐溫40、吐溫20、泊洛沙姆188(F68)、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、膽酸鹽、去氧膽酸鹽，所述潛溶劑選自甘油、丙二醇和乙醇，所述抑菌劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、對羥基苯甲酸酯、苯甲醇、三氯叔丁醇和硫柳汞。
6.權利要求1的溶液系統，其特徵在於，其中聯苯雙酯與可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑的重量比為1-50∶1000。
7.權利要求1的溶液系統，其特徵在於，其中聯苯雙酯與可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶劑的重量比為7.5-15∶1000。
8.權利要求1的溶液系統，其特徵在於，聯苯雙酯的重量比為0.1～10％，與水能互溶的溶劑的重量比為80～99.9％，輔料的重量比為0～10％。
9.以權利要求1的溶液系統為內容物的藥物製劑。
10.權利要求9的藥物製劑，是軟膠囊，硬膠囊或口服液。
全文摘要
本發明涉及一種與水互溶的聯苯雙酯的液體組合物，本發明發現，難溶性的聯苯雙酯可以溶解在與水互溶的溶劑液體聚乙二醇或乙二醇單乙基醚中，若加入適當增溶劑，聯苯雙酯在其中的溶解度進一步提高，為此，本發明提供一種由聯苯雙酯和可溶解聯苯雙酯並與水互溶的溶液系統。
文檔編號A61K9/08GK101045047SQ20061006625
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月31日 優先權日2006年3月31日
發明者劉瑜玲, 苗弈 申請人:劉瑜玲