治療冠心病的藥物組合物的製作方法

2023-05-23 22:46:26

專利名稱：治療冠心病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物組合物，特別是涉及一種用於控制和緩解冠心病症狀，以及預防和治療冠心病的藥物組合物及其生產方法。
背景技術：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，而冠心病是其中的罪魁之一。看看冠心病可能造成的臨床症狀心絞痛、心肌梗死(簡稱心梗)、心律失常、心力衰竭和猝死等，哪一個不讓人聞之色變。隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，冠心病近年來發病率很高，而且還有年輕化的趨勢，同時很多的危險因素如高血壓、高血糖、高血脂、運動減少、飲食習慣的改變、不良的生活習慣(抽菸、酗酒等)也都造成冠心病的發病率的增高。據最新統計資料，2000年全世界有1700萬人死於心血管疾病，佔全球各種原因總死亡人數的1/3，預計到2020年這個數字將增至2500萬，而其中80％都在發展中國家。目前，針對冠狀動脈粥樣硬化心臟病還沒有有效的藥物治療方法，常用的化學藥物有防栓類藥物如阿司匹林、硝酸脂類藥物如硝酸甘油、β-受體阻滯劑、降脂藥物如他汀類，這些藥物雖然也起到了一定的療效，然而使用化學藥物治療的最大缺點在於這些藥物所帶來的不同程度的毒副作用，如輕者可致胃腸道出血以及常見的過敏反應、肝腎功能損害、肌肉酸痛，重者則可出現橫紋肌溶解、黑尿、腎功能衰竭等，甚至可以導致死亡或終生殘疾。這些都讓患者難以接受。另一方面也不能從根本上改善冠狀動脈粥樣硬化導致的血管狹窄。
僅就中藥或天然藥物而言，目前已公開的用於治療冠心病的藥物有很多並具有較好的對症治療作用，但它們仍很難發揮對因治療效果。因此，本領域亟待提供一種既能治標(對症)又能治本(對因)的，並且沒有或只有很小毒副作用的治療冠心病的藥物組合物。
發明目的本發明的一個目的是提供一種用於治療和預防冠心病的藥物組合物，特徵在於該組合物是由作為基本活性成分的赤芍、丹參、紅花、降香、川芎、刺五加，以及一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
根據本發明的一個優選實施方案，所說的藥物組合物製劑中各成分佔總藥物組合物重量的百分比分別為赤芍12-20％、丹參31-40％、紅花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。
根據本發明的一個優選實施方案，其中所說的藥物組合物還含有本發明的另一個目的是提供生產如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括降香首先提取揮髮油，之後與預定量的赤芍、丹參加水在預定溫度和時間內提取、過濾得一定量的提取液，備用。預定量的紅花加水在規定溫度和時間內提取，提取液備用。川芎和刺五加分別加入規定量的50-90％的乙醇回流適當時間，過濾。合併上述提取液並濃縮至適當的濃度，乾燥、粉碎，加入一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑，並噴入降香揮髮油，然後充分混合。
發明的具體內容本發明提供了一種用於控制和緩解冠心病症狀，以及從病因上預防和治療冠心病的中藥組合物及其生產方法。
本發明涉及新的天然藥物組合物，特別是涉及由赤芍、丹參、紅花、降香、川芎、刺五加組成的藥物組合物、其製備方法及其在生產用於預防和治療冠心病的藥物中的應用。
本發明的藥物組合物基本上是由天然中藥赤芍、丹參、紅花、降香、川芎、刺五加以及一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑組成的。作為所說的藥物組合物的基本活性成分，赤芍為毛莨科植物芍藥(野生種)、草生種、川赤芍等的根。已知赤芍具有行瘀、止痛、涼血、消腫之功效。研究表明，赤芍的主要成分芍藥苷、芍藥內酯苷、氧化芍藥苷、苯甲醯芍藥苷等對ADP、膠原、花生四烯酸(AA)等誘導的血小板聚集均有顯著的抑制作用。丹參具有降血脂、擴張冠狀血管、鎮靜和抗菌等藥理作用。研究證實，丹參的主要成分丹參酮IIA、丹參素、丹酚酸類具有增加冠脈流量、抗心肌缺血和心肌梗死、改善微循環，降血脂和抗動脈粥樣硬化，改善血液流變性、抑制凝血、激活纖溶、抑制血小板功能、抗血栓形成、穩定紅細胞膜。紅花為菊花科植物紅花Carthamus tinctorius L.乾燥花。主要成分為紅花醌苷、紅花苷、紅花黃色素，實驗證明對已聚集的血小板有非常明顯的解聚作用，並能顯著降低血栓的長度和重量，防止血栓的形成和發展，具有增加冠脈流量、抗心肌缺血、擴張血管、改善微循環、耐缺氧、降血脂功能。降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen樹幹和根的乾燥心材。研究證明主要成分異黃銅衍生物具有抗血栓的功能。川芎為傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hirt.的乾燥根莖，其主要成分川芎內脂、川芎酚、川芎嗪，均有擴張冠脈、增加冠脈流量、降低心肌耗氧量等作用。刺五加為五加科植物刺五加的乾燥根莖，最新研究證明脂質過氧化(LPO)、血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白與冠狀動脈血管粥樣硬化發生起著非常重要的作用，而刺五加能顯著降低血清、心臟中脂質過氧化、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白的含量，從而從病因上達到預防和治療冠心病的目的。
相對於單位劑量藥物組合物的總重量，其中各組成成分的百分含量分別為赤芍12-20％、丹參31-40％、紅花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。
可使用本領域已知的常規方法生產或製備本發明的藥物組合物。例如，該方法包括降香首先提取揮髮油，藥渣與80-95％的赤芍及全部丹參，加入6-10倍量的水共在40-100℃下提取1-3次，每次1-3小時，過濾得一定量的提取液，備用。規定量的紅花加水3-8倍量，40-90℃下提取1-3次，每次1-4小時，過濾，提取液備用。川芎和刺五加分別加入3-10倍的50-90％的乙醇液，減壓回流1-3次，每次5-15小時，過濾，分別回收乙醇，得一定量的提取液，與上述提取液合併，減壓濃縮至相對密度為1.20-1.40(50-80℃)的稠膏，加入剩餘的赤芍。減壓乾燥、粉碎，加入一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑，並噴入揮髮油，然後充分混合。
可按照製藥工業中已知的方法(參見Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，將如上述顆粒狀材料製成各種適於口服給藥的藥物組合物製劑。
例如，可將本發明的藥物組合物配製成適於口服給藥的散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、乳劑、懸浮劑、膠囊劑、乳劑、凝膠劑等。本發明中，特別優選的製劑劑型是片劑和膠囊劑。
為了製備適於口服給藥的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或乳劑，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羥基醇，以及玉米澱粉、明膠、脂質、微晶纖維素等作為載體或賦形劑。必要時，也可在這些口服製劑中加入崩解劑、潤滑劑、緩衝鹽、著色劑、甜味劑、香料、分散劑及表面活性劑。例如，也可以以澱粉及羧甲基澱粉為主要輔料造粒，或使用硬脂酸鎂為助流劑進行壓片，或使用5％胃溶丙烯酸樹脂和2％羥丙基甲基纖維素等為主要輔料，製備胃速溶薄膜包衣片劑。
根據使用目的的不同，本發明的藥物組合物除含有上述基本活性成分外，還可含有一種或多種與這些基本成分有相同或相似生物學活性，並有輔助或協同作用的天然或合成的其他藥物成份或其混合物。
根據本發明，所說的其他活性成分包括但不僅限於選自乳香、當歸、熟地、肉桂、黃芪、大棗、靈脂、三七、黃芪、陳皮、乾薑、冰片、阿司匹林、β-受體阻斷劑、他汀類等天然藥物和化學藥物。
我們的動物試驗研究還令人驚奇地發現，本發明的藥物組合物對冠心病不僅具有改善急性心肌缺血和心肌梗塞程度，降低心肌耗氧量，增加冠脈流量，改善心肌供血供氧，抑制血小板和血栓的形成，並能降低血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白的含量，從而減少主動脈壁的膽固醇及總脂含量而達到從病因上預防和治療冠心病的目的。
我們的實驗和比較實驗充分證明，一方面本發明的藥物組合物可明顯降低由狹窄大鼠腎動脈產生的持續性高血壓(實施例1)；明顯改善由結紮冠狀動脈引起的大鼠心肌梗塞，減少梗塞面積(實施例2)；另一方面，本發明的藥物組合物能明顯降低由高脂飼料引起的大鼠血清總膽固醇、甘油三脂含量的升高(實施例3)。因此，與用於治療冠心病的已知藥物相比，本發明的藥物組合物不僅具有極好的對症治療效果，而且具有十分顯著的對因治療作用。
下列實施例旨在進一步舉例說明，而不是限制本發明。應明確指出的是，在不違背本發明精神和原則的前提下，對本發明個別非必要技術特徵所作的任何改動和改變都將落入本發明待批權利要求的範圍內。
實施例實施例1本發明藥物組合物對大鼠腎性高血壓的影響隨機選擇平均體重200-250克的健康雄性Wistar大鼠50隻，隨機分為五組(每組10隻)並於實驗前禁食16小時。禁食後，用戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，打開腹腔做腎動脈狹窄造成腎性高血壓模型，待動物血壓升高後各組均勻分配，分為5組模型對照組；陽性對照組；實驗組大劑量組、中劑量組、小劑量組。按下表劑量口服給藥，每天一次，給藥濃度為0.5g/ml。給藥後2小時、1周分別用PS-100型血壓儀(RICH株式會社)記錄血壓，計算給藥前後變化百分率進行統計學處理，陽性對照組和陰性對照組則分別投用對照藥物「精製冠心片」或生理鹽水，結果見表1、表2。
表1冠心丹芍片對腎性高血壓大鼠給藥後2hr血壓的影響組別劑量動物數給藥前血壓 給藥後2hr血壓(M±SD)g/kg(只)血壓 變化值 變化％模型組 -- 10148.0±14.8 151.0±16.6 3.0±4.81.98±3.2陽性對照組 5.9410143.1±9.2133.1±10.6 -10.0±7.5 -6.52±5.3*實驗組 5.9410146.0±10.7 129.0±10.8 -17.0±5.7 -11.7±3.7**2.9710147.0±11.6 144.0±13.4 -13.0±8.4 -8.12±5.8*1.4910146.0±12.6 135.6±13.5 -10.4±4.2 -6.67±2.9*與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001表2冠心丹芍片對腎性高血壓大鼠給藥後1周血壓的影響組別劑量動物數給藥前血壓 給藥後1周血壓(M±SD)g/kg(只)血壓 變化值 變化％模型組 -- 10148.0±14.8 154.0±16.5 6.0±5.2 4.1±3.5陽性對照組 5.9410143.0±9.2128.0±10.6 -15.0±10.6 -10.3±6.7**實驗組 5.9410146.0±10.7 123.0±10.6 -23.0±5.7 -16.4±3.7***2.9710147.0±11.6 129.0±13.4 -18.0±8.4 -12.6±5.8**1.4910146.0±12.6 131.0±16.6 -15.0±25.2 -10.4±5.7**與模型組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
由表1、表2所示的結果看出，本發明的藥物組合物能夠依劑量依賴方式明顯地降低由狹窄大鼠腎動脈產生的持續性高血壓。而且相比，在使用最小劑量的情況下，本發明的藥物組合物與對照組藥物(精製冠心片)作用相似。
實施例2本發明的藥物組合物對實驗結紮冠狀動脈引起的大鼠心肌缺血的影響健康雄性Wistar大鼠50隻，用乙醚麻醉，仰位固定，自胸骨左側切開皮膚，暴露肋骨在心臟搏動最明顯處，用止血鉗打開胸腔暴露心臟，用0號無創傷縫合針將冠狀動脈快速結紮，結紮後關閉胸腔注射40萬單位青黴素。存活動物隨機分為5組。按表1所示的劑量給各實驗組動物灌胃投服本發明的藥物組合物，於術後給藥一次，每日一次，共給藥5次，末次給藥4小時後，用硝基四氮唑藍(N-BT)大體染色，切除正常染色的心肌組織，稱重，計算壞死心肌佔全心重量百分率進行統計學處理，陽性對照組和陰性對照組則分別投用對照藥物「精製冠心片」或生理鹽水，結果見表3。
表3本發明的藥物組合物對大鼠心肌缺血的影響

與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由以上表3所示的結果可以看出，本發明的藥物組合物能夠以劑量依賴方式明顯的改善由結紮冠狀動脈引起的大鼠心機梗塞，減少梗塞面積。而且，在最小劑量的情況下，本發明的藥物組合物與陽性對照組具有相似的療效。
實施例3本發明的藥物組合物對實驗高血脂大鼠血清膽固醇、甘油三脂的影響健康雄性Wistar大鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻在動物習慣性飼養7天後開始試驗。造型組和各試藥組給予特製造型飼料(30％玉米澱粉，19.8％面料，38％粗飼料，2％膽固醇，0.2％甲基硫氧嘧啶，10％豬大油)，每鼠每日投食量10克。各組均灌胃給藥，按表4劑量給藥，陽性對照組和陰性對照組則分別投用對照藥物「精製冠心片」或生理鹽水，連續給藥10天後取血，測各組大鼠血清甘油三脂(TG)、血清總膽固醇(TC)的含量，結果見表4。
表4對高血脂症大鼠血清甘油三脂、血清總膽固醇的影響

與模型組比較**P＜0.01由以上表4所示的結果可以看出，本發明的藥物組合物對高脂飼料引起的大鼠血清甘油三脂、血清總膽固醇的含量升高具有明顯的降低作用。而且，在最小劑量的情況下，本發明的藥物組合物與陽性對照組具有相似的療效。
權利要求
1.一種用於治療冠心病的複合型藥物組合物，特徵在於所說的藥物組合物是由選自赤芍、丹參、紅花、降香、川芎、刺五加的天然藥物，以及一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說的藥物組合物中各藥物成分佔總藥物組合物重量的比例分別為赤芍12-20％、丹參31-40％、紅花11-21％、降香7-15％、川芎10-20％、刺五加5-15％。
3.生產如權利要求1限定的藥物組合物的方法，該方法包括降香首先提取揮髮油，之後與預定量的赤芍、丹參加水在預定溫度和時間內提取、過濾得一定量的提取液，備用。預定量的紅花加水在規定溫度和時間內提取，提取液備用。川芎和刺五加加入規定量的50-90％的乙醇回流適當時間，過濾。合併上述提取液並濃縮至適當的濃度，乾燥、粉碎，加入一種或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑，並噴入降香揮髮油，然後充分混合。
全文摘要
本發明涉及一種新的藥物組合物，特別是涉及一種用於控制和緩解冠心病症狀，以及從病因上預防和治療冠心病的中藥組合物。本發明進一步涉及生產所說的藥物組合物的方法。
文檔編號A61P9/10GK1579487SQ20041001835
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月14日 優先權日2004年5月14日
發明者鞠洪福 申請人:上海方大藥業股份有限公司, 鞠洪福