組蛋白去乙醯化酶(hdacs)抑制劑的製作方法
2023-05-14 07:19:26 2
組蛋白去乙醯化酶(hdacs)抑制劑的製作方法
【專利摘要】在此揭示治療疾病和病症的方法，其中，抑制HDAC提供了益處。在本發明的一個實施方式中，所述化合物為(2E)-3-(2-乙基-6-氟-3,4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基)-N-羥基丙烯醯胺或其鹽。在本發明的另一個實施方式中，所述化合物為(2E)-3-(2-乙基-7-氟-3,4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基)-N-羥基丙烯醯胺、(2E)-3-(7-氯-2-乙基-3,4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基)-N-羥基丙烯醯胺或其鹽。在另一個方面中，本發明涉及一種組合物，所述組合物包含治療有效量的前述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產物以及藥學上可接受的載體或基質。
【專利說明】組蛋白去乙醯化酶（HDACS)抑制劑
【技術領域】
[0001] 本發明主要涉及組蛋白去乙醯化酶抑制劑。
【背景技術】
[0002] W02008040934、W02008068170、W0/2008/087514、W0/2009/026446、 TO/2009/045440、W0/2011/011186 以及美國專利第 8, 188, 138、8, 058, 273 及 7, 803, 800 號 均揭示具有抗腫瘤活性及抗神經變性活性的組蛋白去乙醯化酶（HDACS)抑制劑。
【發明內容】
[0003] 在一個方面中，本發明涉及一種具有以下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產物：
[0004]
【權利要求】
1. 一種具有以下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物 或代謝產物： 其中：
R1為氫、（C1-C6)烷基或（C3-C 6)環烷基； R2 為（C6-C18)芳基、（C6-C18)芳基（C 1-C6)烷基、（C3-C18)雜芳基（C1-C 6)烷基、滷化 (C6-C18)芳基（C1-C6)烷基或（C 1-C6)烷氧基（C6-C18)芳基（C1-C 6)烷基； R3為氫或N-羥基氨基氧代（C2-C6)烯基； R4為氫、滷素、N-羥基氨基氧代（C2-C6)烯基或N-羥基氨基羰基（C 6-C18)芳基（C1-C6) 亞燒基； R5為氫、滷素、N-羥基氨基氧代（C2-C6)烯基、N-羥基氨基羰基（C 6-C18)芳基（C1-C6)亞 烷基或氨基（C6-C18)芳基-氧代（C2-C6)烯基；以及 R6為氫、N-羥基氨基氧代（C2-C6)烯基、N-羥基氨基（C 6-C18)芳基（C「C6)亞烷基或 N-羥基氨基羰基（C6-C18)芳基（C1-C6)亞烷基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中： R1為氫、甲基、乙基、環丙基或異丙基； R2為苯基、苯甲基、2_苯乙基、3-苯丙基、2-(lH -n引噪基）乙基、2-(4-氣苯基）乙 基或2-(4-甲氧基苯基）乙基； R3為氫或（2E) -3-N-輕基氨基_3_氧代丙烯基； R4為氫、氟基、（2E)-3-N-羥基氨基-3-氧代丙烯基或4-(N-羥基氨基羰基）苯甲基； R5為氫、氯基、氟基、（2E)-3_N_輕基氨基-3-氧代丙烯基、4_(N_輕基氨基羰基）苯甲 基或（2E) -3-N- (2-氨基苯基）-3-氧代丙烯基；以及 R6為氫、（2E)_3_N_輕基氨基_3_氧代丙烯基、4_(N_輕基氨基撰基）苯基或4_(N_輕 基氨基羰基）苯甲基，或其鹽。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中： R1為氫、甲基、乙基、環丙基或異丙基； R2為苯基、苯甲基、2_苯乙基、3-苯丙基、2-(lH -n引噪基）乙基、2-(4-氣苯基）乙 基或2-(4-甲氧基苯基）乙基； R3為氫或（2E) -3-N-輕基氨基_3_氧代丙烯基； R4為氫、（2E)-3-N-羥基氨基-3-氧代丙烯基或4-(N-羥基氨基羰基）苯甲基； R5為氫、（2E)-3-N-羥基氨基-3-氧代丙烯基、4-(N-羥基氨基羰基）苯甲基或 (2E) -3-N- (2-氨基苯基）-3-氧代丙烯基；以及 R6為氫、（2E)_3_N_輕基氨基-3-氧代丙烯基、4-(N-輕基氨基撰基）苯基或4-(N-輕 基氨基羰基）苯甲基，或其鹽。
4. 如權利要求2所述的化合物，其中： R1為乙基； R2為2-苯乙基； R3為氫； R4為氟基； R5為（2E) -3-N-輕基氨基-3-氧代丙烯基；以及 R6為氫，或其鹽。
5. 如權利要求2所述的化合物，其中： R1為乙基； R2為2-苯乙基； R3為氫； R4為（2E) -3-N-輕基氨基-3-氧代丙烯基； R5為氯基或氟基；以及 R6為氫，或其鹽。
6. 如權利要求2所述的化合物，其中，該化合物選自： (2E)-3-(3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-5-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E) -3- (3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-6-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E) -3- (3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯基喹唑啉-8-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(3-苯甲基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(3-(2-(lH-吲哚-3-基）乙基）-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑 啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E)-3-(2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E) -3- (2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3- (3-苯丙基）喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯 胺、 (2E) -3- (2-環丙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E) -3- (3, 4-二氫-2-異丙基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺、 (2E) -3- (3- (4-甲氧基苯乙基）-2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羥基 丙烯醯胺、 (2E) -3- (3- (4-氟苯乙基）-2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯 醯胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）甲基）-N-羥基苯甲醯胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）甲基）-N-羥基苯甲醯胺、 4- ((2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-8-基）甲基）-N-羥基苯甲醯胺、 4-(2-乙基-3, 4-二氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-8-基）-N-羥基苯甲醯胺，及 (2E) -N- (2-氨基苯基）-3- (3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）丙 烯醯胺。
7. 如權利要求2所述的化合物，其中，該化合物為（2E)-3-(2-乙基-6-氟-3, 4-二 氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-7-基）-N-羥基丙烯醯胺或其鹽。
8. 如權利要求2所述的化合物，其中，該化合物為（2E)-3-(2-乙基-7-氟-3, 4-二 氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）-N-羥基丙烯醯胺、（2E) -3- (7-氯-2-乙基-3, 4-二 氫-4-氧代-3-苯乙基喹唑啉-6-基）-N-羥基丙烯醯胺或其鹽。
9. 一種組合物，其包含：治療有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產物；以及藥學上可接受的載體或 基質。
10. -種用於治療與組蛋白去乙醯化酶的活性反常有關的腫瘤疾病的組合物，其包含： 治療有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或水合物、前體藥物或代謝產物；以及藥學上可接受的載體或基質。
11. 如權利要求10所述的用於治療與組蛋白去乙醯化酶的活性反常有關的腫瘤疾病 的組合物，其中，所述的與組蛋白去乙醯化酶的活性反常有關的腫瘤疾病是選自胰腺癌、肝 細胞癌、結腸腫瘤、乳房腫瘤、前列腺腫瘤、淋巴瘤及皮膚腫瘤中的至少一種。
12. 如權利要求11所述的用於治療與組蛋白去乙醯化酶的活性反常有關的腫瘤疾病 的組合物，其中，該皮膚腫瘤疾病是選自黑色素瘤及基底細胞癌中至少一種。
13. -種用於治療乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢腺 癌、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病或急性淋巴細胞白血病患者 的組合物，其包含：治療有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物或代謝產物；以及藥學上可接受的載體或基質。
14. 一種用於治療選自亨丁頓氏症（HD)、阿茲海默症（AD)、帕金森氏症（PD)及肌萎縮 性脊髓側索硬化症（ALS)中的神經變性疾病的組合物，該組合物包含：治療有效量的如權 利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物、前體藥物 或代謝產物；以及藥學上可接受載體或基質。
15. -種用於治療疾病或病症的組合物，其中，抑制HDAC提供了益處，該組合物包含： 治療有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或水合物、前體藥物或代謝產物；以及藥學上可接受的載體或基質。
【文檔編號】C07D239/90GK104364237SQ201380030630
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年4月2日 優先權日:2012年4月10日
【發明者】陳基旺, 餘兆武, 張佩德 申請人:安基生技製藥股份有限公司