一種奧拉帕尼固體分散體的製備方法及其產物與流程
2023-05-15 03:28:46 2
本發明屬於藥物製劑領域，涉及一種奧拉帕尼固體分散體的製備方法及其產物。
背景技術：
奧拉帕尼(Olaparib)，化學名稱為1-(環丙甲醯基)-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代酞嗪-1-基)甲基]-2-氟苯甲醯基]哌嗪，是一種口服聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶(PARP)抑制劑，適用於治療BRCA突變晚期卵巢癌，其滲透性低、溶解度小、生物利用度低。
目前，常見的奧拉帕尼製備方法是將微粉化原料藥加入到熔融輔料中，並通過表面活性劑來增加藥物的溶解度。但是，該方法存在以下缺點：(1)微粉化原料藥產生的靜電較大，原料藥易聚集，影響藥物的溶出；(2)熔融輔料的熔點低，在存儲過程中易熔化，影響藥物的穩定性；(3)原料藥與輔料的熔融混合物難以灌裝，需要藉助液體硬膠囊灌裝機，但國內至今無法製備，仍需進口設備，設備成本高昂。
為了提高難溶性藥物的生物利用度，除了採用上述微粉化技術以外，還可以採用固體分散技術。相比而言，採用固體分散技術製備的固體分散體中的原料藥能夠以無定形狀態存在，顯著提高了藥物的溶解度，加快了藥物的溶出速度。
傳統的固體分散體製備方法包括熔融法、溶劑法和研磨法，但是這些方法存在工藝複雜、重現性低、有機溶劑殘留等問題，工業化推廣難度較大。熱熔擠出法是近年來應用於藥物製劑領域的一項新技術，它將原料藥、輔料同時加入到擠出機中，使物料經過固體輸送、熔融、熔體輸送三個階段，在強力剪切作用下獲得高度混合分散的成型產品，工藝穩定，在工藝放大過程中的可控性高。
技術實現要素：
針對上述情況，本發明旨在提供一種奧拉帕尼固體分散體的製備方法及其產物。
具體而言，本發明採用如下技術方案：
一種奧拉帕尼固體分散體的製備方法，其包括下列步驟：
1)分別將作為原料藥的奧拉帕尼和作為輔料的親水性高分子化合物過60～100目篩，將過篩後的奧拉帕尼和親水性高分子材料混合均勻，得到原輔料混合物，其中奧拉帕尼的重量百分比為5％～30％，親水性高分子化合物的重量百分比為70％～95％；
2)設定擠出機的擠出溫度為150～250℃，達到擠出溫度後，將步驟1)中得到的原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物；
3)將步驟2)中得到的條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過20～80目篩，得到奧拉帕尼固體分散體。
在上述製備方法中，步驟1)中所述親水性高分子化合物為聚維酮(PVP，聚N-乙烯基吡咯烷酮)或共聚維酮(PVP/VA，N-乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)；優選的，所述聚維酮為聚維酮K30；優選的，所述共聚維酮為共聚維酮VA64。
在上述製備方法中，步驟2)中所述擠出機為雙螺杆擠出機。
在上述製備方法中，步驟3)中所述奧拉帕尼固體分散體為顆粒狀或粉末狀固體，顆粒狀固體可以直接分裝成顆粒劑，粉末狀固體可以直接分裝成散劑，此外還可以將二者填充入硬膠囊殼中，進一步製成膠囊劑。
一種奧拉帕尼固體分散體，其通過上述製備方法製得。
與現有技術相比，採用上述技術方案的本發明具有下列優點：
1)本發明通過熱熔擠出工藝將奧拉帕尼分散在載體材料中並製成固體分散體，能夠有效地提高藥物的溶出速度；將本發明的奧拉帕尼固體分散體製成膠囊後與普通奧拉帕尼膠囊進行對比試驗發現：本發明的奧拉帕尼固體分散體膠囊在1％吐溫80-水、水、0.1mol/L鹽酸、pH＝4.5的磷酸緩衝液及pH＝6.8磷酸緩衝液中的溶出速度明顯較高；
2)本發明的製備方法無需對原料藥進行微粉化處理，原輔料直接混合後經高溫熔融形成無定型狀態，冷卻後直接過篩，即可用於灌裝膠囊，無需藉助特殊設備，成本低廉；
3)本發明的製備方法工藝簡單易行，能耗小，無溶劑殘留，整個過程不會引入其它雜質，易於實現連續化大生產。
附圖說明
圖1為兩種奧拉帕尼膠囊劑在1％吐溫80-水中的溶出速度示意圖(A：普通奧拉帕尼膠囊；B：利用本發明的奧拉帕尼固體分散體製備的膠囊劑)。
圖2為兩種奧拉帕尼膠囊劑在水中的溶出速度示意圖(A：普通奧拉帕尼膠囊；B：利用本發明的奧拉帕尼固體分散體製備的膠囊劑)。
圖3為兩種奧拉帕尼膠囊劑在0.1mol/L鹽酸中的溶出速度示意圖(A：普通奧拉帕尼膠囊；B：利用本發明的奧拉帕尼固體分散體製備的膠囊劑)。
圖4為兩種奧拉帕尼膠囊劑在pH＝4.5的磷酸緩衝液中的溶出速度示意圖(A：普通奧拉帕尼膠囊；B：利用本發明的奧拉帕尼固體分散體製備的膠囊劑)。
圖5為兩種奧拉帕尼膠囊劑在pH＝6.8的磷酸緩衝液中的溶出速度示意圖(A：普通奧拉帕尼膠囊；B：利用本發明的奧拉帕尼固體分散體製備的膠囊劑)。
具體實施方式
下面將結合具體的實施例對本發明中的技術方案做出進一步的闡述。除非另有說明，下列實施例中所使用的試劑、材料、儀器等均可通過常規商業手段獲得。
實施例1：奧拉帕尼固體分散體及膠囊劑的製備。
分別將奧拉帕尼(50g)和共聚維酮VA64(950g)過60目篩，將過篩後的奧拉帕尼和共聚維酮VA64混合均勻，得到原輔料混合物(1000g)。
將雙螺杆擠出機的擠出溫度設定為150℃，達到溫度後，將上述原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物(960g)。
將上述條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過20目篩，得到顆粒狀奧拉帕尼固體分散體(960g)。
按照50mg固體分散體/顆的裝填量，將上述顆粒狀奧拉帕尼固體分散體裝入硬膠囊殼中，得到相應的膠囊劑。
按照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，分別對利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑和市售的普通奧拉帕尼膠囊劑(生產商：阿斯利康公司；批號：FB0033；規格：50mg/顆)進行溶出速度測試，以吐溫80的水溶液(吐溫80的重量百分比為1％)作為溶出介質，轉速為100rpm，測試時間為60min，其間分別於10、15、20、30、45和60min時取樣(10ml)，並同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，續濾液經稀釋後在276nm波長處測定吸光度，並計算藥物的累計溶出度，其結果如圖1所示。
由圖1可知，在吐溫80的水溶液中，普通奧拉帕尼膠囊劑的溶出度在10～20min內基本上呈線性增長的趨勢，但在20min後增長趨勢出現下降，最終的累計溶出度約為85％。而利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑的溶出度在10～20min內基本上呈線性增加的趨勢(斜率大於普通膠囊)，雖然在20min後增長趨勢有所下降，但在30min時即可達到最大溶出度，明顯優於普通奧拉帕尼膠囊劑。
實施例2：奧拉帕尼固體分散體及膠囊劑的製備。
分別將奧拉帕尼(100g)和聚維酮K30(900g)過70目篩，將過篩後的奧拉帕尼和聚維酮K30混合均勻，得到原輔料混合物(1000g)。
將雙螺杆擠出機的擠出溫度設定為180℃，達到溫度後，將上述原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物(955g)。
將上述條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過40目篩，得到顆粒狀奧拉帕尼固體分散體(945g)。
按照50mg固體分散體/顆的裝填量，將上述顆粒狀奧拉帕尼固體分散體裝入硬膠囊殼中，得到相應的膠囊劑。
按照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，分別對利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑和市售的普通奧拉帕尼膠囊劑進行溶出速度測試，以水作為溶出介質，轉速為100rpm，測試時間為60min，其間分別於10、15、20、30、45和60min時取樣(10ml)，並同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，續濾液經稀釋後在276nm波長處測定吸光度，並計算藥物的累計溶出度，其結果如圖2所示。
由圖2可知，在水中，普通奧拉帕尼膠囊劑的溶出度在10～20min內基本上呈線性增長的趨勢，但在20min後增長趨勢出現下降，最終的累計溶出度約為85％。而利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑的溶出度在10～20min內基本上呈線性增加的趨勢(斜率大於普通膠囊)，雖然在20min後增長趨勢有所下降，但在30min時即可達到最大溶出度，明顯優於普通奧拉帕尼膠囊劑。
實施例3：奧拉帕尼固體分散體及膠囊劑的製備。
分別將奧拉帕尼(150g)和聚維酮K30(850g)過80目篩，將過篩後的奧拉帕尼和聚維酮K30混合均勻，得到原輔料混合物(1000g)。
將雙螺杆擠出機的擠出溫度設定為200℃，達到溫度後，將上述原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物(960g)。
將上述條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過50目篩，得到顆粒狀奧拉帕尼固體分散體(940g)。
按照50mg固體分散體/顆的裝填量，將上述顆粒狀奧拉帕尼固體分散體裝入硬膠囊殼中，得到相應的膠囊劑。
按照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，分別對利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑和市售的普通奧拉帕尼膠囊劑進行溶出速度測試，以0.1mol/L鹽酸作為溶出介質，轉速為100rpm，測試時間為60min，其間分別於10、15、20、30、45和60min時取樣(10ml)，並同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，續濾液經稀釋後在276nm波長處測定吸光度，並計算藥物的累計溶出度，其結果如圖3所示。
由圖3可知，在0.1mol/L鹽酸中，普通奧拉帕尼膠囊劑的溶出度在10～30min內基本上呈線性增長的趨勢，但在30min後增長趨勢出現下降，最終的累計溶出度約為90％。而利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑的溶出度在10～20min內基本上呈線性增加的趨勢(斜率大於普通膠囊)，雖然在20min後增長趨勢有所下降，但在30min時即可達到最大溶出度，明顯優於普通奧拉帕尼膠囊劑。
實施例4：奧拉帕尼固體分散體及膠囊劑的製備。
分別將奧拉帕尼(200g)和共聚維酮VA64(800g)過90目篩，將過篩後的奧拉帕尼和共聚維酮VA64混合均勻，得到原輔料混合物(1000g)。
將雙螺杆擠出機的擠出溫度設定為220℃，達到溫度後，將上述原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物(965g)。
將上述條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過60目篩，得到顆粒狀奧拉帕尼固體分散體(940g)。
按照50mg固體分散體/顆的裝填量，將上述顆粒狀奧拉帕尼固體分散體裝入硬膠囊殼中，得到相應的膠囊劑。
按照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，分別對利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑和市售的普通奧拉帕尼膠囊劑進行溶出速度測試，以pH＝4.5的磷酸緩衝液作為溶出介質，轉速為100rpm，測試時間為60min，其間分別於10、15、20、30、45和60min時取樣(10ml)，並同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，續濾液經稀釋後在276nm波長處測定吸光度，並計算藥物的累計溶出度，其結果如圖4所示。
由圖4可知，在pH＝4.5的磷酸緩衝液中，普通奧拉帕尼膠囊劑的溶出度在10～45min內基本上呈線性增長的趨勢，但在45min後增長趨勢出現下降，最終的累計溶出度約為80％。而利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑的溶出度在10～30min內基本上呈線性增加的趨勢(斜率大於普通膠囊)，雖然在30min後增長趨勢有所下降，但最終的累計溶出度仍可達到90％，明顯優於普通奧拉帕尼膠囊劑。
實施例5：奧拉帕尼固體分散體及膠囊劑的製備。
分別將奧拉帕尼(200g)和共聚維酮VA64(800g)過90目篩，將過篩後的奧拉帕尼和共聚維酮VA64混合均勻，得到原輔料混合物(1000g)。
將雙螺杆擠出機的擠出溫度設定為220℃，達到溫度後，將上述原輔料混合物加入到擠出機中，經過熔融、擠壓，最終以條帶狀擠出，得到條帶狀擠出物(970g)。
將上述條帶狀擠出物冷卻至室溫，粉碎後過60目篩，得到顆粒狀奧拉帕尼固體分散體(950g)。
按照50mg固體分散體/顆的裝填量，將上述顆粒狀奧拉帕尼固體分散體裝入硬膠囊殼中，得到相應的膠囊劑。
按照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，分別對利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑和市售的普通奧拉帕尼膠囊劑進行溶出速度測試，以pH＝6.8的磷酸緩衝液作為溶出介質，轉速為100rpm，測試時間為60min，其間分別於10、15、20、30、45和60min時取樣(10ml)，並同時補充相同溫度、相同體積的溶出介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，續濾液經稀釋後在276nm波長處測定吸光度，並計算藥物的累計溶出度，其結果如圖5所示。
由圖5可知，在pH＝6.8的磷酸緩衝液中，普通奧拉帕尼膠囊劑的溶出度在10～45min內基本上呈線性增長的趨勢，但在45min後增長趨勢出現下降，最終的累計溶出度不到80％。而利用本實施例中的固體分散體製備的膠囊劑的溶出度在10～30min內基本上呈線性增加的趨勢(斜率大於普通膠囊)，雖然在30min後增長趨勢有所下降，但最終的累計溶出度仍可達到90％，明顯優於普通奧拉帕尼膠囊劑。