取代的吡啶基丙烯酸鹽和它們的同系物的製作方法

2023-05-15 08:17:41

專利名稱：取代的吡啶基丙烯酸鹽和它們的同系物的製作方法
技術領域：
本發明的範圍是某些取代的吡啶基-2-丙烯酸鹽和它們的同系物。這些物質被發現可用於治療由白三烯，特別是白三烯B4引起的疾病，或與其有關的疾病。它們被用來抵抗白三烯的影響。
在生物活性類脂系列中，如我們所知的白三烯對呼吸系統、心血管系統和胃腸系統具有藥理學影響。白三烯一般被分為兩個小類肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羥白三烯(白三烯B4)。本發明主要是關於羥白三烯(LTB)，但並不局限於這一組特定的白三烯。
肽白三烯與涉及「過敏性反應慢性反應物質」(SRS-A)的生物反應有關。這種反應在體內表現為長期的支氣管縮小，在對心血管的影響中有冠狀動脈血管收縮和很多其它生物反應。肽白三烯的藥理學包括平滑肌收縮，心肌功能活動降低，增加血管的滲透性和增加粘液的產生。
經過比較，LTB4是通過刺激白細胞和淋巴細胞功能施加它的生物影響。它刺激多形核白細胞(PMNs)的趨藥性，化學促進作用和聚集作用。
白三烯主要是引起多種心血管、肺、皮膚、腎、變應性的和炎性的疫病的媒介，其中包括氣喘、成人呼吸窘迫綜合症、囊性纖維變性、牛皮癬和內臟炎症。
白三烯B4(LTB4)在1979年第一次被Borgeat和Samuelsson描述，以後被Corey和他的同事們表示為5(S)，12(R)-二羥基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14-二十碳四烯酸。
它是花生四烯酸級聯的產物，是由LTA4的酶水解產生的。並發現是由柱狀細胞，多形核白細胞、單核白細胞和巨噬細胞製備的。LTB4在體內表現出對PMN白細胞的強有力刺激，從而引起增加趨藥性、化學促進移行、粘著、聚集、去粒、過氧化物生成和細胞毒性。LTB4的作用是通過在具有高度立體定向性的白細胞表面的不同受體部位而傳遞的。對人體血液PMN白細胞的藥理學研究表明存在兩類LTB4特殊受體，它們是由於肽驅藥性因素的受體特異性分開的。每一組受體似乎與PMN白細胞功能的各個部分相聯。鈣的活動被包含在兩種機理中。
LTB4在體內作為一種炎性傳遞介質體被形成，它還與狗中的導氣管過度反應有關，同時在患有嚴重肺機能障礙的人體中的高水平洗肺中被發現。
通過抵抗LTB4的影響，或抵抗在終器上的其它藥理學活性介質，例如平滑肌導氣管的影響，本發明化合物和藥物組合物在治療疾病方面是有價值的，其中包括人和動物，這裡白三烯是一個因素。
首先一方面，本發明包括式Ⅰ化合物，或N-氧化物，或藥物上可接受的鹽 其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0，1或2)，CH2，CHOH，C＝O或NRx或O;或者A是C＝O，Z是NRx;
m是0～5;
Rx是氫或低級烷基;
R是C1到C20-脂族基，未取代的或取代的五節雜芳基-C1到C10-脂族基-O-，未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基，其中取代的苯基帶有一個或多個選自低級烷氧基，低級烷基，三滷代甲基和滷素的基團，或者R是C1到C20-脂族基-O-，或者R是未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基-O-，其中取代的苯基帶有一個或多個選自低級烷氧基，低級烷基、三滷代甲基和滷素的基團;
R1是R4，-(C1到C5脂族基)R4，-(C1到C5脂族基)CHO，-(C1到C5脂族基)CH2OR5;
R2和R3分別是滷素，低級烷氧基，CF3，CN或低級烷基;
R4是四唑-5-基或COOH或其酯或醯胺;
R5是氫，低級烷基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
另一方面，本發明涉及含有式Ⅰ化合物，或其鹽，並與載體混合的組合物。包含於這些組合物中的是那些適於藥物用途的，含有藥物上可接受的賦形劑或載體和式Ⅰ化合物，也可以是這種化合物藥物上可接受的鹽形式的組合物。
這些化合物也可以用來治療各種疾病，特別是牛皮癬和內臟炎症。
製備這些化合物的方法也屬於本發明的範圍，這些方法包括a)形成一種鹽，或者b)形成一種酯c)將硫醚氧化成亞碸或碸;或者d)用適當的硫醇、羥基或氨基化合物處理6-滷代甲基吡啶基化合物，生成式Ⅰ化合物。
下面的定義被用來描述本發明。
「脂族基」是指包括飽和的和未飽和的基團。這包括直鏈和支鏈，飽和的或帶有一個或多個不飽和鍵的鏈，其中兩個雙鍵和三鍵可以以任何組合形式存在。詞組「低級烷基」是指任何異構形式的含有1到6個碳原子的烷基基團，特別是正碳鏈或直碳鏈。「低級烷氧基」是指低級烷基-O-基團。「醯基-低級烷基」是指(O)C-低級烷基基團，其中羰基碳原子被當作低級烷基定義中1到6個碳原子中的一個。「滷素」是指氟、氯、溴或碘。苯環可以被一個或多個這些基團所取代。多重取代基可以相同或不同，例如有三個氯基團，或者氯與烷基組合，而且後一種組合在氯/烷基中可以有不同的烷基基團。
詞組「未被取代的或取代的五節雜芳基」是指一個五節芳族環，其中含有可以是氧、硫或氮的一個或多個雜原子。這種環的例子有呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。環可以被一個或多個低級烷基，特別是甲基來取代。
詞組「藥物上可接受的形成酯的基團」包括了所有酯，它們可以由存在於這些化合物中的酸官能團(一個或多個)制出。制出的酯將是一種在其藥物應用中可接受的物質。也就是說這種酯要保持其母體化合物的生物活性並且在其應用和治療疾病中不會有不適的有害的影響。
醯胺可以從酸基團製得。最優選的醯胺是那些其中氮被氫或1～6個碳原子的烷基取代的醯胺，尤其優選的是二乙基醯胺。
本發明化合物的藥物上可接受的鹽也包括在本發明範圍內。這些鹽將是一種在其藥物應用中可接受的物質。也就是說這種鹽要保持其母體化合物的生物活性並且在其應用和治療疾病中不會有不適合的或有害的影響。
藥物上可接受的鹽是用標準方法製備的。將母體化合物溶解在適宜的溶劑中，用過量的有機酸或無機酸處理，生成鹼的酸加成鹽，或者用過量的有機或無機鹼處理，例如其中R4是COOH時。
吡啶基環氮的氧化物可以用現有技術中已知的方法和本文所描述的方法製備。這些也是本發明的一部分。
如果通過一些取代基的組合，在本發明化合物中形成了一個手性中心或者形成了另一種形式的異構中心，那麼這種異構體的所有形式都被包括在本發明中。含有手性中心的化合物可以以外消旋混合物形式給藥，或者可以將外消旋物分離開，並單獨使用各個對映體。
作為白三烯拮抗藥，這些化合物可被用來治療多種和白三烯相關或起因於或影響白三烯的疾病，特別是LTB4。炎性疾病，例如牛皮癬和內臟炎症疾病可以通過使用本文描述的化合物來治療。這些化合物還被期望能用來治療變應性疾病，包括那些肺和非肺的性能的疾病。例如，這些化合物將對抗原引起的過敏反應是有用的。它們對於治療氣喘、變應性的鼻炎和過敏性腸道疾病是有用的。眼病，例如，眼色素層炎和變應性的結膜炎也可以使用這些化合物治療。
優選的化合物是那些其中R是C8到C20烷氧基、噻吩基-C1到C10烷氧基，未取代的或取代的噻唑基-C1到C10烷氧基，苯基-C1到C10烷氧基或者取代的苯基-C1到C10烷氧基;R1是-(C1～C3烷基)R4或-(C2～C3鏈烯基)R4，及R2和R3都是滷素的化合物。更加優選的化合物是那些其中R是取代的苯基-C1到C10烷氧基，特別是未取代的苯基-(CH2)28-O-基團，或對一氟或對一甲氧基苯基-(CH2)2-8-O-基團，或CH3(CH2)7-9-O-;m是0～5，最好是0、1或2;R1是HO2C-CH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-的化合物，或其鹽，酯或醯胺衍生物。關於A，CH2基團是優選的。關於Z，S(O)q和O是優選的。另一個優選的化合物的子組是那些其中R2和R3是滷素，甲基或甲氧基，特別是其中兩個都是滷素、甲基或甲氧基的化合物，2，6-二氯-是優選的化合物。特別優選的化合物是(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鋰，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-(4-氟苄氧基)-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，
(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，4，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，
(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺，或其游離酸或另外的藥物上可接受的鹽。
在同一過程中有幾種方法和變化被用來製備這些化合物。一般採用的方法是首先制出製備R基團所需要的中間體，然後制出形成式Ⅰ化合物核心結構所需的苯基中間體接著吡啶基中間體被製備出來並與苯基中間體反應生成核心結構。鹽、游離酸、醯胺、其它可能的酯和類似物質接著被製備出來。
正如所指出的，第一步是制出形成那些R基團所必需的中間體，這些中間體在市埸上是無法買到的。有關這種取代的苯基-C1到C10脂族基-O-基團的化學反應被舉例說明。相同的或類似的化學反應在已公開的專利申請中有過揭示，例如PCT國際申請PCT/US91/03398。PCT/US91/03772，PCT/US91/03940和PCT/US91/03399。所有這些均作為參考文獻被本文引用。在上述文獻中提出的有關化學反應可代替本文所給出的或與其共同用來製備式Ⅰ中的R基團。
通常是接著製備取代的吡啶基氯化物，與硫羥中間體相反，但這在本發明的實施中不是重要的。製備取代的6-氯甲基吡啶基中間體可以用PCT申請PCT/US91/03772和前面引用的其它PCT申請中揭示的起始化合物和化學反應開始。可使用上述03772文獻中陳述的化學反應將起始物質2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇轉化成，例如2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶。這在下面給出的路線Ⅰ中有所描述。然後使用新的化學反應，即反應條件和試劑DBU，將苯硫酚與氯甲基取代的吡啶偶聯，制出式Ⅰ的基本結構。如果需要，接著可以用鹼，或酸來水解任何酯基團。游離酸可以通過酸化鹽溶液而由鹽得到。酯和醯胺可以用標準反應條件和試劑來製備。根據文獻中記載的方法，四唑從相應的醯基滷，例如醯基氯被製備出來。
使用按照上述PCT申請製備出的產物母體或從市場上買得到的產物母體，並且按照路線Ⅰ中所示步驟可以製備式Ⅰ化合物。
路線Ⅰ
可用於將二醇轉化為6-(氯甲基)吡啶化合物的條件和試劑的一般描述，可在PCT申請PCT/US91/03772中找到。本文引用了其中每一步驟的一般情況的描述，同時還一起引用了該申請實施例中提到的特定化學反應。
用於製備式Ⅰ中右旋部分的一些苯硫酚和硫代烷基苯基化合物在市場上是可以買到的。這裡有一個一覽表如下所述，但並非只是這些2，5-二氯苯硫酚，2，6-二甲基苯硫酚，2，4-二氯苯硫酚，2-氯-6-甲基苯硫酚，2-氯-4-氟苯硫酚，2，4-二氯苄基硫醇，2-氯-6-氟苄基硫醇和2，4-二氟苄基硫醇。其它硫醇可以由公開的化學反應來製備。該化學反應包括通過用硫脲處理溴代化合物接著進行水解可以把滷代烷基苯基(最好是溴代形式)化合物轉化成相應的硫醇。另一種可選擇的方法是通過相應的硫代氨基甲酸酯的熱重排，然後水解來製備苯硫酚。
使用一種新方法(其中使用1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和一種適宜的溶劑，例如CH3CN)來完成硫醇與氯甲基吡啶基化合物的偶合反應。從系統中排出水分，並使用惰性氣體，例如氬氣。稍微提高溫度是優選的，一種情況是大約50℃，偶合反應在大約3小時內完成。
一旦核心結構被制出，任何酯都可以用酸或鹼來水解，鹼是優選的，或者那種酸可以被轉化成另一種酯、醯胺或另一種鹽。
本發明的藥物組合物含有一種藥物載體或稀釋劑和一定量的式Ⅰ化合物。化合物的含量應達到可以影響生理反應，或者它可含較少的量，這樣使用者就需要使用兩個或更多單位的組合物來達到治療效果。這些組合物可被製成固體，液體或氣體形式。或者這三種形式中的某一種在用藥時可以轉換成另一種，例如固體以煙霧劑方式使用，或液體以噴霧或煙霧劑使用。
屬於本發明範圍的是一種治療由LTB4引起的疾病的方法，其中包括向治療對象施用治療有效量的式Ⅰ化合物，最好是以藥物組合物的形式。例如，通過施用有效量的式Ⅰ化合物抑制介質釋放引起的過敏反應症狀，也屬於本發明範圍，用藥方法可分為間隔時間多個劑量單位，或根據需要採用單一劑量。通常這種方法將在特別需要減輕症狀時採用。但是這種方法在連續地或預防性的治療中也是有效的。根據日常工作經驗和以上所說的劑量範圍，確定所使用的有效劑量是本領域技術人員所知的，這要考慮當時所治療的症狀或疾病的嚴重程度等等。
組合物和藥物載體或稀釋劑的性質當然取決於用藥的途徑，例如非腸道的、局部的、口服的，或通過吸入。
對於局部用藥，藥物組合物將是適於用藥於皮膚、眼睛、耳朵或鼻子的乳劑、軟膏、擦劑，洗劑，糊劑，氣霧劑和滴劑形式。
對於非腸道用藥，藥物組合物將是無菌的可注射的液體，例如安瓿，或含水的或非水的液體懸浮液形式。
對於口服用藥，藥物組合物將是片劑，膠囊，粉劑，丸劑，atroche，錠劑，糖漿，液體或乳劑形式。
當藥物組合物以溶液或懸浮液的形式使用時，合適的藥物載體或稀釋劑的例子包括對於含水體系是水;對於非水體系是乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，液體石蠟以及它們與水的混合物;對於固體體系是乳糖，白陶土和甘露醇;對於氣霧劑體系是二氯二氟甲烷，氯三氟乙烷和壓縮二氧化碳。除了藥物載體或稀釋劑之外，本發明組合物還可以包含其它組分，例如穩定劑，抗氧化劑，防腐劑，注滑劑，懸浮劑，粘度改性劑等等，只要這些附加組分對於該組合物的治療作用不產生有害影響。
對藥物製備的描述，是根據藥物化學工作者的常規技術，並以制出所希望的最終產品為目的而做出的。
在這些組合物中，載體和稀釋劑的量是變化的，但最好應該是佔活性成分的懸浮液或溶液的主要成分。當稀釋劑是固體時，它的量可以少於、等於或多於固體活性組分的量。
通常，式Ⅰ化合物以組合物的形式施用於治療對象，其中含有無毒的劑量，其足以抑制白三烯是因素的疾病症狀。局部用藥的製劑中將含有大約0.01～5.0%(重量)的活性組分，並應根據是預防用還是治療用的需要塗敷到傷害的面積上。當以口服方式用藥時、或以其它攝取方式或注射方式用藥時，組合物的每次用藥劑量範圍為50mg～1000mg活性成分。為了方便，每天施用相同劑量的藥物1～5次，其每天的藥物劑量範圍選自大約50～5000mg。
當按照本發明施用這些化合物時，不會有無法接受的毒性影響。
本發明大量化合物的拮抗藥活性的特性是通過對於促效藥(例如氯化鉀，碳醯膽鹼，組胺和PGF2)相對低水本的拮抗作用來說明的。
在本發明方法中使用的化合物的受體結合親和力是通過化合物結合到人體U937細胞膜上的[3H]-LTB4結合部位的能力來測定的。本發明方法中使用的化合物的LTB4拮抗藥活性是以與劑量相關的方式，由其拮抗LTB4引起的鈣瞬變值的能力來測定的，鈣瞬變值使用fura-2，螢光鈣探針來測量。本文使用的方法在以前公開的PCT申請PCT/US91/03772中已被提示，其申請日為1991年5月31日。該檢定法在本文中作為參考文獻引用。
下面給出的實施例說明如何製備和使用本發明的化合物。這些實施例僅是一些例子，並沒有限制本發明的範圍。權利要求書限定了本發明者保留的權利。
實施例12-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氫氯化物1A.1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷在氬氣氛下向攪拌著的4-(4-甲氧基苯基)丁-1-醇(9.37g，52mmol，Aldrich)的無水甲苯(185ml)溶液中加入三苯基膦(17.8g，67.6mmol)和咪唑(10.6g，156mmol)。10分鐘後加入I2(17.1g，67.6mmol)。然後將反應物在65℃時加熱30分鐘。待冷卻到室溫後，反應物被濃縮到原體積的1/4。剩餘的溶液用Et2O稀釋，用水和鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。除去溶劑，得到的剩餘物溶解於CH2CL2中，並加到快速色譜柱(SiO2)上。用2%EtOAc的己烷溶液洗脫，得到無色油狀物;1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，3.78(s，3H，OMe)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H，I-CH2)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)。
1B.3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛將2，6-二甲基吡啶-α2，3-二醇(15g，107.8mmol，Aldrich)懸浮於無水CH2Cl2(200ml)中，並用MnO2(47g，539mmol)處理。反應液在室溫下攪拌6小時。反應混合物通過硅藻土墊過濾，並將溶劑蒸發，得到粗產物醛，是棕黃色固體，直接用於下一步驟1HNMR(250MHz，CDCl3)δ10.65(s，1H，OH)，10.30(s，1H，醛)，7.30(m，2H，4，5-吡啶基)，2.55(s，3H，甲基)。
1C.3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基-2-吡啶甲醛在氬氣氛下，向1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷(12.6g，43.4mmol)的無水DMF(45ml)溶液中加入3-羥基-6-甲基-2-吡啶甲醛(7.2g，52.5mmol)和無水K2CO3(30g，2.7mmol)。反應物在90℃被強有力攪拌2.5小時。待冷卻到室溫後，反應物用EtOAc稀釋，並用H2O，NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。蒸發後得到粗產物醛，是黑色油狀物，不需進一步純化即可使用。
1D.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶在氬氣氛下，將上文得到的3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基-2-吡啶甲醛溶於無水甲苯(100ml)中，並用(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯(14.5g;43.4mmol)處理。反應物在50℃加熱1小時。待冷卻至室溫後，反應物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)，用快速柱色譜(矽石，20%EtOAc的己烷液)純化，得到淡黃色油狀物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.10(m，4H，苯基，4，5-吡啶基)，7.07(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.79(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，2.48(s，3H，甲基)，1.85(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)MS(ES)356.4(M+H)。
1E.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶N-氧化物將2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶(13.6g，38.2mmol)溶於無水CH2Cl2(100ml)中，並冷卻至0℃。在10分鐘內向其中分三次加入50%mCPBA(13.2g，38.3mmol)。移去冷卻浴，將反應物在室溫下攪拌15小時。反應物被倒入NaHCO3水溶液中，並將產物萃取到CH2CL2中。有機萃取物用水和鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)，得到粗產物，是黃色固體，不需進一步純化即可使用。
1F.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-羥甲基吡啶在氬氣氛下，將上文得到的2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-甲基吡啶N-氧化物懸浮於無水DMF(100ml)中，並冷卻至0℃。向其中慢慢加入三氟乙酸酐(54ml，380mmol)。反應物在0℃保持20分鐘，然後在室溫下保持18小時。將反應物溶液慢慢加入到Na2CO3的飽和水溶液中並攪拌1小時。然後產物被萃取到EtOAc中，合併的有機萃取物用水和鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。用快速柱色譜(矽石，EtOAc∶己烷∶CH2Cl2·25∶25∶50)純化，得到蠟狀的固體1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H，5-吡啶基)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H，4-吡啶基)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，7.03(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，4.69(d，J＝4.1Hz，2H，CH2-OH)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.82(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)，3.62(t，J＝4.1Hz，1H，OH)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.85(m，2H，CH2)，1.58(m，2H，CH2);MS(Cl)∶374.3(M+H)。
1G.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氫氯化物在氬氣氛下，將2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-羥甲基吡啶(1.00g，2.69mmol)加入到冷卻的(0℃)SOCl2(1.96ml，26.9mmol)的無水甲苯(20ml)溶液中。移走冷卻浴，在室溫下攪拌反應物4.5小時。蒸掉溶劑和過量的SOCl2。得到的粗產物(棕黃色固體)不純化即可使用。該物質被用作製備下述實施例中化合物的起始原料。
實施例2(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鋰2A.(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯將2，6-二氯苯硫酚(53mg，0.297mmol，Aldrich)溶於無水MeCN(0.60ml)中，並用2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-氯甲基吡啶氫氯化物(115mg，0.270mmol)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0.]+-碳-7-烯(DBU，U.142ml，0.949mmol)處理。將反應物在氬氣氛中50℃下攪拌3小時。反應溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌並乾燥(MgSO4)。用快速柱色譜(矽石，EtOAc∶CH2Cl2∶己烷，10∶15∶75)純化，得到無色蠟狀固體1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H，吡啶基)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，4.14(s，2H，CH2-S)，3.97(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.80(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，甲基酯)。2.63(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.81(m，4H，CH2CH2);
元素分析C27H27Cl2NO4S
理論值C，60.90;H，5.11;N，2.63;
實驗值C，60.61;H，5.01;N，2.57;
MS(ES+)∶532.0(M+H)。
2B.(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鋰將(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯(65mg，0.122mmol)溶於THF(1.0ml)和MeOH(0.50ml)中，並用1.0MLiOH(0.25ml，0.25mmol)處理。將反應物在氬氣氛中攪拌20小時。蒸發除去溶劑，產物用反相MPLC(RP-18矽石，梯度H2O-MeOH)純化。冷凍乾燥得到一種無色的非晶形固體1HNMR(250MHz，d4-MeOH)δ7.68(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H，芳基)，7.13(m，4H，芳基，吡啶基)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H，吡啶基)，6.82(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H，苯基)，4.13(s，2H，CH2-S)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H，CH2-O)，3.75(s，3H，OMe)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.80(m，4H，CH2CH2);
元素分析C26H24Cl2NO4SLi·15/8H2O
理論值C，55.95;H，5.01;N，2.51;
實驗值C，55.75;H，4.58;N，2.36;
MS(ES+)518.0(M+H，游離酸)。
採用類似的製備方法，但用合適的苯硫酚或硫醇取代2，6-二氯苯酚，可製備出下列化合物(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苄硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-氟苄氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，和(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉。
實施例3游離酸的製備前面所述任何鹽的相應酸的製備方法是如果鹽還沒有溶在溶液中，就把它溶解在水中，然後用一種酸，例如無機酸，如稀(6N)HCl來酸化該溶液。過濾掉沉澱物回收酸。以這種方式，並採用實施例1-3揭示的方法，製備下列化合物(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，和(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻唑-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸。
實施例4(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺4A.2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羥甲基吡啶它採用類似於製備1F所描述的方法製備，用苯乙基溴化物代替1-碘代-4-(4-甲氧基苯基)丁烷。
4B.2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羥甲基吡啶向攪拌著的2-(E-2-羧基甲基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羥甲基吡啶(150mg，0.49mmol)的1∶2MeOH-THF(3ml)溶液中加入1M NaOH(0.98ml，0.98mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時，然後用5%HCl將PH值調到4.5。蒸除溶劑，並在減壓下乾燥粗產物羧酸，得到標題化合物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.33-7.19(m，7H，芳基)，6.99(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，4.68(s，2H，CH2-O)，4.19(t，J＝6.1Hz，2H，O-CH2)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)。
4C.(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[羥甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺在氬氣氛下，向2-(E-2-羧基乙烯基)-3-(2-苯乙基氧基)-6-羥甲基吡啶(143.3mg，0.48mmol)的DMF(1ml)溶液中加入叔-丁基氯代二甲基矽烷(172.8mg，1.15mmol)和咪唑(163.2mg，2.40mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時，然後在EtOAc和H2O之間分配。有機相用NaHCO3水溶液洗滌並乾燥(MgSO4)。
向冷卻的(0℃)由上文制出的二甲矽烷基化的中間體的CH2Cl2(1ml)溶液中加入草醯氯(75mg，0.60mmol)和催化量的DMF(1滴)。將反應物在0℃下攪拌1.5小時，然後在室溫下攪拌0.5小時。將溶劑蒸發掉，將醯基氯懸浮在THF(1ml)中。向該溶液中加入二乙胺(0.5ml，4.8mmol)的THF(1ml)溶液。將反應溶液在室溫下攪拌45分鐘，然後在EtOAc和水之間分配，有機相用水洗滌並乾燥(MgSO4)。
向冷卻(0℃)的甲矽烷基醚的THF(1ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1.44ml，1.44mmol，1M的THF液)。移走冷卻浴，在室溫下攪拌反應物1.5小時。反應物用水驟冷，並將產物萃取到EtOAc中。有機相用水洗滌並乾燥(MgSO4)。用快速柱色譜(矽石，3%MeOH的CH2Cl2液)純化，等到一油狀物1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.71(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.32(m，5H，芳基)，7.26(s，2H，芳基)，4.75(s，2H，CH2-O)，4.24(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.55(m，4H，醯胺CH2)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.28和1.23(三重峰，J＝7.0Hz，6H，醯胺Me)。
4D.(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺向冷卻(0℃)的伯醇(35mg，0.10mmol)的甲苯(0.5ml)溶液中加入亞硫醯氯(119mg，1.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌1.5小時。蒸掉溶劑和過量的試劑，得到粗產物氯甲基氫氯化物。
使用與2A中描述的相同步驟完成剩餘的合成，與2，6-二氯苯硫酚偶合，得到產物，是一油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(d，J＝15.7Hz，1H，乙烯基)，7.30(m，8H，芳基，乙烯基)，7.10(m，2H，芳基)，6.99(d，1H，芳基)，4.17(s，2H，CH2-S)，4.12(t，J＝6.1Hz，2H，OCH2)，3.50(m，4H，醯胺CH2)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H，苄基)，1.25和1.18(三重峰，J＝7.0Hz，6H，醯胺Me)。
元素分析C27H28Cl2N2O2S·1/4H2O理論值C，62.37;H，5.52;N，5.39;
實驗值C，62.07;H，5.13;N，5.39;
MS(ES)515.0(M+H)。
實施例5含有本發明化合物的藥物製劑可以製成多種形式並帶有大量的賦形劑，製備各種製劑的方法可以在標準教科書，例如Remington′sPharmaceutical Scicnces，和類似的出版物和概要中找到。製劑的特殊實施例給出如下
軟膏親水性凡士林組分含量(%重量/重量)膽甾醇30.0g十八烷醇30.0g白蠟78.0g活性組分2.0g白凡士林860.0g將十八烷醇、白蠟和白凡士林熔化在一起(例如蒸汽浴)，加入膽甾醇和活性組分，然後開始攪拌，持續到固體消失。移去熱源，使混合物凝結並裝入金屬或塑料管中。
乳劑軟膏組分含量(%W/W)羥苯甲酸甲酯0.25g對羥苯甲酸丙酯0.15g十二烷基硫酸鈉10.0g活性組分5.0g丙二醇120.0g十八烷醇250.0g白凡士林250.0g純化水適量到1000.0g
將十八烷醇和白凡士林在加熱期間合併，其它組分溶於水，然後將該溶液加入到溫熱(大約50～100℃)的醇/凡士林混合物中，並攪拌直到混合物凝結。然後可將它裝入管中或其它合適的包裝中。
實施例6吸入製劑將式Ⅰ的化合物，1～10mg/ml，溶於等滲的鹽水中，並由通過被調節空氣流操作的噴霧器成煙霧狀散開，釋放出每次使用的希望劑量。
權利要求
1.式Ⅰ的化合物或N-氧化物，或藥物上可接受的鹽 其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0，1或2)，CH2，CHOH，CO、NRx或O；或者A是C=0，Z是NRx；m是0～5；Rx是氫或低級烷基；R是C1到C20-脂族基，未取代的或取代的五節雜芳基-C1到C10-脂族基-O-，未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基，其中取代的苯基帶有一個或多個選自低級烷氧基，低級烷基，三滷代甲基和滷素的基團，或者R是C1到C20-脂族基-O-，或者R是未取代的或取代的苯基-C1到C10-脂族基-O-，其中取代的苯基帶有一個或多個選自低級烷氧基，低級烷基、三滷代甲基和滷素的基團R1是R4，-(C1到C5脂族基)R4，-(C1到C5脂族基)CHO，-(C1到C5脂族基)CH2OR5；R2和R3分別是滷素，低級烷氧基，CF3，CN或低級烷基；R4是四唑-5-基或COOH或其酯或醯胺；R5是H，低級烷基，CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
2.根據權利要求1的化合物，其中R是C8到C20烷氧基，噻盼基-C1到C10烷氧基，取代的噻唑基-C1到C10烷氧基、;苯基-C1到C10烷氧基或取代的-苯基C1到C10烷氧基;R1是-(C1-C3烷基)R4，或-(C2-C3鏈烯基)R4。
3.根據權利要求2的化合物，其中R是噻吩-2-基乙氧基，噻吩-3-基乙氧基、3-甲基噻唑-2-基乙氧基、取代的苯基-C4～C10烷氧基，特別是取代的-苯基(CH2)2-8-O-基團或CH3(CH2)7-9-O-;m是0、1或2;R1是HO2C-OH＝CH-，或HO2C-CH2CH2-或其鹽、酯或醯胺衍生物。
4.根據權利要求3的化合物，其中R2和R3都是滷素或者都是甲基。
5.根據權利要求4的化合物，其是(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鋰，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基)-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二甲氧基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氟苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-(4-氟苄基氧基)-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[4-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[4-(4-氟苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-6-[(2-氯-6-甲基苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，3-[3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸鈉，(E)-3-[3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[8-(4-甲氧基苯基)辛氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-苯乙基氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[3-苯基丙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-N，N-二乙基3-[3-[2-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯醯胺，(E)-3-[3-[2-苯基乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯氧基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(噻吩-3-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，(E)-3-[3-[2-(3-甲基噻唑-2-基)乙氧基]-6-[(2，6-二氯苯硫基)甲基]-2-吡啶基]-2-丙烯酸，或其游離酸或另外的藥物上可接受的鹽。
6.一種治療牛皮癬的方法，其包括單獨或與適當載體混合施用有效量的權利要求1的式Ⅰ化合物。
7.一種組合物，其含有藥物上可接受的載體和權利要求1的化合物。
8.一種治療內臟炎症疾病的方法，其包括單獨或與適當載體混合施用有效量的權利要求1的式Ⅰ化合物。
全文摘要
本發明涉及式I化合物，其中的幾個基團在說明書中給出了定義。這些化合物是白三烯拮抗物，因此可以用來治療各種與白三烯有關的疾病。
文檔編號C07D213/65GK1108247SQ93109519
公開日1995年9月13日 申請日期1993年6月30日 優先權日1992年6月30日
發明者R·A·戴恩斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司