阿西美辛三層控釋片及其製備方法
2023-05-05 11:09:11 1
專利名稱：阿西美辛三層控釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型控釋藥品製劑及其製備方法，特別是涉及一種阿西美辛三層控釋片，屬醫藥 技術領域。
背景技術：
阿西美辛(Acemetacin),化學名稱為I- (4_氯苯甲醯基)_5_甲氧基_2_甲基-IH-吲哚-3-乙羧酸甲基酯，為非甾體抗炎藥，可通過抑制前列腺素的合成而產生抗炎、鎮痛、解熱作用。目前臨床上阿西美辛主要用於治療1、類風溼性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎；3、腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷；4、急性痛風；5、痛經、牙痛和術後疼痛等。口服阿西美辛後，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。阿西美辛吸收半衰期O. 86h，消除半衰期2. 92h，達峰濃度為I. 49 μ g/mL。經尿排洩的代謝物達99%以上，排洩的主要代謝物是叼丨哚美辛、去對氯苯甲醯基阿西美辛及去對氯苯甲醯基吲哚美辛。由於阿西美辛血漿半衰期較短，幾個小時後活性化合物被排洩或代謝掉，血藥濃度也隨之下降至治療窗一下，因此需要增加藥物用量，但隨之增加了患者發生噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、便潛血、消化道潰瘍、頭痛、頭暈、嗜睡/疲勞、耳鳴等不良症狀的機率，給患者帶來了不便。目前臨床上使用的阿西美辛製劑有普通膠囊和緩釋膠囊，沒有片劑，更沒有控釋製劑，而片劑更利於藥物的貯存和使用，控釋製劑則提供更平穩的釋藥效果。因此，本領域內迫切需要一種能夠恆速釋放阿西美辛的控釋片劑。
發明內容
為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種能恆速釋放藥物的控釋片劑，以達到穩定血藥濃度的目的，並提供了一種較為簡單的製備工藝。本發明的目的是提供一種新型的阿西美辛控釋片劑一阿西美辛三層控釋片，可以實現藥物的零級釋放和簡化製備工藝。考慮到阿西美辛是難溶性活性成分，故先將其製備成固體分散體。本發明的具體技術方案如下—種阿西美辛三層控釋片，它由含阿西美辛的中間層和控制藥物釋放的上下兩層構成，且上下兩層組分構成一致。在藥物釋放初期，只有含藥中間層的側面可以釋放藥物，而上下阻滯層對藥物初始釋放速率進行限制；隨著側面釋藥速率的減少，上下層的阻滯材料由於水化膨脹，藥物可以從上下兩層逐漸擴散出來，彌補中間層側面釋放速率的減少，最終使藥物在整個釋藥過程保持相對恆速的釋放。所述上下層由羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂組成，其特徵在於，各組分含量按重量計的百分比如下羥丙基甲基纖維素30% 70%甘露醇30% 70%
硬脂酸鎂適量所述的中間層的阿西美辛活性成分以固體分散體存在，另外還有羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂，其特徵在於，各組分含量按重量計的百分比如下
阿西美辛固體分散體60%
羥丙基甲基纖維素10% 20%
甘露醇20%~30%
硬脂酸鎂適量本發明把難溶性活性成分阿西美辛加入固體分散相中得到固體分散體，可以顯著地增加藥物的溶解度和潤溼性。本發明中的阿西美辛固體分散體所用載體可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K30等常用固體分散體載體材料，優選為聚乙烯吡咯烷酮K30。本發明阿西美辛固體分散體按該固體分散體的重量計優選含有25% 50%的阿西美辛，50% 75%的聚乙烯吡咯烷酮K30。優選的固體分散體製備方法為溶劑法。一種阿西美辛固體分散體的製備方法將固定比例的阿西美辛和聚乙烯吡咯烷酮K30在40°C下磁力攪拌共溶於適量乙醇中，將其轉入旋轉蒸發儀中30°C蒸發掉乙醇，連同燒瓶將固體分散體放入真空乾燥箱中，30°C乾燥24h，將固體分散體取出，研碎過80目篩後備用。一種阿西美辛三層控釋片的製備方法，它採用以下步驟製備
a、分別製備中間層和上下層粉末混合物，將處方量的各類組分過80目篩後混合，振搖IOmin混勻。b、稱取處方量的上下層和中間層，將處方量的下層置於單衝壓片機的衝模內，預壓；再將處方量的中間層置於衝模內，再次預壓；最後將處方量的上層置於衝模內，壓製成片。本發明針對現有的阿西美辛製劑中沒有片劑和控釋製劑，且製備方法複雜，體外無法達到恆速釋放的技術難題，通過對常用的骨架凝膠片進行劑型改革和設計，解決了上述的問題。本發明通過調節上下層和中間層的羥丙基甲基纖維素的含量，可以調節釋藥速度和釋藥時間。實驗表明，本發明與緩釋膠囊相比在體外能夠達到更平穩的釋放，且製備工藝相對簡單。
具體實施例方式下面結合實例對本發明更詳細地進行解釋和說明，應當理解，所給出的實施例只是舉例說明性的，其不以任何方式對本發明的範圍構成任何限制。實施例1-4 製備100片阿西美辛三層控釋片中間層組成實施例I234
阿西美辛固體分散體18g18g18g18g
羥丙基甲基纖維素3g4g4g5g
甘露醇9g8g8g7g
硬脂酸鎂0. Ig 0. Ig 0. Ig 0. Ig上下層組成
實施例I234
羥丙基甲基纖維素6g8gIOg12g
甘露醇14g12gIOg8g
硬脂酸鎂0.2g 0.2g 0.2g 0.2g製備方法分別將中間層和上下層的藥物粉末過80目篩後混勻，振搖IOmin混勻。稱取處方量的上層置於衝模中，預壓；然後稱取處方量的中間層置於衝模中，再次預壓 』最後稱取處方量的上層置於衝模中，壓製成片。以實施例I為例進行說明按上述處方稱取各組分，分別將中間層和上下層過80目篩，置一密閉容器中振搖IOmin混勻，稱取IOOmg下層置於衝模中，預壓；然後再稱取300mg中間層置於衝模中，預壓；最後稱取IOOmg上層置於衝模中壓製成片。以下提供一個對比實例市售緩釋膠囊與自製三層控釋片在相同釋放介質中的釋放百分數隨時間的變化。根據《中國藥典》2010版二部附錄XC溶出度測定法第二法對本發明製劑與緩釋膠囊的體外溶出度進行考察對比；溶出試驗是在37°C下、以製劑在900mLO. 05M,pH值為6. 8的磷酸鹽緩衝液中進行,使用高效液相色譜法進行檢測。釋放度參數如下(下面提及的百分數是重量百分數)
本發明製劑緩釋膠囊
I小時後釋放約4%釋放約7%
2小時後釋放約8%釋放約20%
4小時後釋放約17%釋放約35%
8小時後釋放約38%釋放約60%
12小時後釋放約60%釋放約85%
24小時後釋放約94%釋放約93%結果表明，本發明阿西美辛三層控釋片的釋放效果相對於緩釋膠囊，有更好的控制釋藥過程。
權利要求
1.一種阿西美辛三層控釋片，其特徵在於它由含有阿西美辛的中間層和上下兩層阻滯層所構成，所述上下兩層構成相同；其中，中間層由阿西美辛固體分散體、羥丙基甲基纖維素、甘露醇及硬脂酸鎂構成，上下層由羥丙基甲基纖維素、甘露醇及硬脂酸鎂構成。
2.根據權利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特徵在於中間層中阿西美辛固體分散體佔重量比為60%，羥丙基甲基纖維素佔重量比為10% 20%，甘露醇佔重量比為20% 30%，硬脂酸鎂佔重量比為1%。
3.根據權利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特徵在於上下層中羥丙基甲基纖維素佔重量比為30% 70%,甘露醇佔重量比為30% 70%,硬脂酸鎂佔重量比為1%。
4.根據權利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特徵在於中間層的阿西美辛活性成分以阿西美辛固體分散體形式存在。
5.根據權利要求I和4所述的阿西美辛三層控釋片，其特徵在於中間層所含的阿西美辛固體分散體中阿西美辛與載體的比例選擇I : I I : 3，載體可選擇聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000等常用固體分散體載體，優選為聚乙烯吡咯烷酮K30。
6.一種如權利要求1、2、3、4、或5所述的阿西美辛三層控釋片的製備方法，其特徵在於，它採用如下步驟 a、將所述處方量的阿西美辛與聚乙烯吡咯烷酮K30共溶於適量乙醇中，旋轉蒸發掉溶齊U，然後將其放入30°C真空乾燥箱中乾燥24h，取出研碎過80目篩備用； b、分別製備上下層和中間層混合粉末，將處方量的各組分過80目篩後混勻，振搖IOmin混勻； C、稱取處方量的上下層和中間層，將處方量的下層置於單衝壓片機的衝模內，預壓；再將處方量的中間層置於衝模內，再次預壓；最後將處方量的上層置於衝模內，壓製成片。
全文摘要
本發明公開了一種阿西美辛三層控釋片及其製備方法，屬醫藥技術領域。該製劑由含阿西美辛固體分散體的中間層和上下阻滯層構成，所述的上下兩層阻滯層組分構成相同，均由羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂構成，其中，羥丙基甲基纖維素含量佔阻滯層總重量的百分比為30％～60％；中間層除含有阿西美辛固體分散體外，還含有羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂。實驗表明，該製劑在900mL pH值為6.8的緩衝介質中能實現24h內藥物的零級釋放，有效克服了現有阿西美辛製劑血漿半衰期短、血藥濃度波動大的缺陷，為阿西美辛新型控釋製劑的開發提供了一種可供選擇的劑型。
文檔編號A61K9/24GK102961354SQ201210564008
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月24日 優先權日2012年12月24日
發明者吳正紅, 李向波, 祁小樂, 張子崴, 蔡雪妮, 聞曉光, 王姝 申請人:中國藥科大學, 泰州越洋醫藥開發有限公司