取代的哌嗪-1,4-二醯胺類化合物在製藥中的應用的製作方法
2023-04-30 03:02:01
取代的哌嗪-1,4-二醯胺類化合物在製藥中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及取代的哌嗪-1,4-二醯胺類化合物在製藥中的應用。取代的哌嗪-1,4-二醯胺類化合物可作為SIRT1的激活劑，激動核受體LXRα和LXRβ，調節靶蛋白ABCA1/G1的表達，促進脂質和膽固醇外排，調節炎症關鍵蛋白p65的表達、調節衰老相關基因p66shc等的表達，發揮對膽固醇代謝、炎症相關以及衰老基因或蛋白的調節作用，用於治療心腦血管疾病、調節血脂、抗動脈粥樣硬化病症、抗炎症反應以及抗衰老疾病。
【專利說明】取代的哌嗪-1,4- 二醯胺類化合物在製藥中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及取代的哌嗪-1，4- 二醯胺類化合物的用途，尤其涉及在製藥領域中的應用。
【背景技術】
[0002]遺傳因素、飲食和老齡化對於體內膽固醇和脂肪的內穩態均有一定的影響。越來越多的研究表明，通過熱量限制(calorie restrict1n, CR)降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇，可以延緩衰老，降低心血管疾病的發病率。CR是唯一被科學界普遍公認的一種能夠在酵母、蠕蟲、果蠅以及哺乳類動物中延長壽命的調控手段。據報導，CR是通過調節沉默信息調節因子2(silent informat1nregulator2, Sir2)信號通路來發揮作用的，並具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗衰老、氧化應激、抗凋亡、調節能量代謝、心腦血管保護、血脂調節等作用。
[0003]Sir2是一類首先在酵母菌中發現的通過染色體沉默機制和細胞能量代謝機制調節細胞壽命的重要基因，具有組蛋白去乙醯化酶活性，與多種細胞的衰老密切相關。哺乳動物Siruins家族共包括7個蛋白，分別命名為SIRT1-7，其中SIRTl和酵母Sir2同源性最高，目前也被研究最多。它一方面通過修飾組蛋白，去乙醯化H1K26、H3K9和H4K16，維持染色質處於沉默狀態和基因組穩定；另一方面通過去乙醯化眾多非組蛋白，參與調控細胞的能量代謝、增殖、凋亡、衰老和腫瘤發生。SIRTl的去乙醯化底物有p53蛋白、叉頭轉錄因子(forkhead-0-box transcript1n factors, FOXOs)、過氧化物酶增殖激活受體Y共激活因子-1 a (peroxisome-p roliferated activated receptor c coactivator, PGC-1α)、固酉享調節兀件結合蛋白(sterol regulatory element binding protein, SREBP-lc)以及肝 X受體(liver X receptor, LXR)等。
[0004]LXRs是核受體家族中的一員，受配體激活時，能夠促進膽固醇的逆向轉運，促進膽汁內膽固醇的分泌，抑制腸內膽固醇的吸收，在維持細胞內和機體膽固醇穩態中具有十分重要的意義，在膽固醇逆轉運過程中發揮著極其重要的作用。所謂膽固醇逆轉運，即:將膽固醇轉運至肝臟，由肝臟代謝或以膽汁的形式排出，該過程是防止過量的膽固醇在周圍組織蓄積的一個重要生理過程。文獻報導，SIRTl與LXRs相互作用並使其發生去乙醯化(LXR α的432位賴氨酸、LXR β的433位賴氨酸)而激活，調節LXRs下遊靶基因的表達，在SIRTl基因缺失小鼠體內，膽固醇含量顯著升高。
[0005]SIRTl對心血管疾病的發生發展具有一定的保護作用。最早研究發現，SIRTl —方面去乙醯化血管內皮細胞中的一氧化氮合酶(eNOS)，活化eNOS抑制血管緊張素受體ATl ；另一方面，抑制血管內皮細胞的衰老，延緩動脈粥樣硬化的發生。隨後研究發現，SIRTl通過去乙醯化用，活化LXRs和FXR(farnesoid X receptor)調節脂類和膽固醇代謝,促進高密度脂蛋白與膽固醇結合，減少膽固醇沉積，調節血脂水平，影響動脈粥樣硬化的形成。此外，SIRTl還可以抑制血管緊張素受體ATl的表達，預防心臟的病理肥大。SIRTl能夠調節肝臟糖類代謝和脂肪代謝。在短期禁食小鼠肝臟中，敲除SIRTl基因會導致肝臟脂肪酸β氧化基因的表達降低。
[0006]一系列體內外的實驗證實，SIRTl對炎症基因表達及組織炎性損傷具有顯著的抑制效應。在SIRTl基因敲除的小鼠RAW264.7巨噬細胞，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導的核因子K B (nuclear factor κ B, NF- κ B)激活及TNF-α、IL-1 β、IL-6等多種促炎細胞因子的表達顯著增高。越來越多研究表明，動脈粥樣硬化斑塊中不僅含有脂質，而且有大量炎症細胞浸潤，以血管壁積聚大量的單核細胞和淋巴細胞為特徵，這提示炎症在介導動脈粥樣硬化發生、發展過程中的地位，也體現了 SIRT1、動脈粥樣硬化以及炎症之間的內在聯繫與重要作用。
[0007]式I是已知的在哌嗪-1，4- 二醯胺類化合物表達式
[0008]
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【權利要求】
1.取代的哌嗪-1，4-二醯胺類化合物在製備治療和/或預防動脈粥樣硬化疾病的藥中的應用。
2.取代的哌嗪-1，4-二醯胺類化合物在製備治療和/或預防心腦血管疾病的藥中的應用。
3.取代的哌嗪-1，4-二醯胺類化合物在製備治療和/或預防調節血脂的藥中的應用。
4.取代的哌嗪-1，4-二醯胺類化合物在製備治療和/或預防炎症反應的藥中的應用。
5.取代的哌嗪-1，4-二醯胺類化合物在製備治療和/或預防衰老的藥中的應用。
【文檔編號】A61K31/495GK104069109SQ201410224804
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年5月26日 優先權日:2014年5月26日
【發明者】司書毅, 馮婷婷, 許豔妮, 李永臻, 劉鵬, 劉暢, 陳明華, 王瀟, 李霓, 巫曄翔 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所