用於製備醇和酚的水溶性膦醯氧基甲基衍生物的方法
2023-04-23 07:20:11 3
專利名稱：用於製備醇和酚的水溶性膦醯氧基甲基衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種用於製備含有芳香受阻羥基藥物的水溶性前體藥物的新方法。具體而言，本發明涉及一種用於製備含有受阻醇和酚的藥物，如喜樹鹼、普魯泊福、依託泊苷，維生素E和環孢菌素A的水溶性膦醯氧基甲基醚的方法。
背景技術：
藥物向患者的成功送遞對於疾病的治療十分重要。然而，很多性質已知的臨床藥物的使用會受到它們水溶性非常低的限制。由於水溶性較低，必須將這些藥物與助溶的藥物載體，包括表面活性劑一起配製。已經顯示這些表面活性劑在人類中導致了嚴重的副作用，限制了這些藥物的臨床安全性並因此限制了它們對嚴重疾病的治療。
例如，喜樹鹼是一種從中國喜樹，旱蓮木(Camptothecaaccuminata)的樹皮中分離出來的天然產物。已經顯示它在若干體內動物模型，包括多數腫瘤類型，如肺、乳腺、卵巢、胰腺、結腸和胃癌以及惡性黑色素瘤中具有較強的抗腫瘤活性。喜樹鹼的重要缺點在於其非常有限的水溶性。進行生物學研究時，必需將該化合物溶解在強有機溶劑(DMSO)中，或將藥物在吐溫80鹽水中配製成懸液，但懸液對於人類療法而言屬於不良的藥物製劑。近來，美國已經批准了將2種具有中等水溶性的喜樹鹼類似物用於治療晚期卵巢癌(鹽酸拓撲替康(Hycamtin))和結腸直腸癌(伊立替康(Camptosar))。
具有像喜樹鹼一樣類似問題的其它藥物是環孢菌素A(CsA)、普魯泊福、依託泊苷和維生素E(α-生育酚)。像喜樹鹼一樣，CsA在其結構內具有空間位阻醇，一種仲醇。CsA是在CremophorEL/乙醇混合物中配製的。
空間位阻的、水溶性較差酚的例子是普魯泊福，一種麻醉劑。靜脈內臨床應用時，將普魯泊福配製成o/w乳狀液。普魯泊福不僅水溶性差，而且可引起注射部位的疼痛。這種疼痛必須用利多卡因緩解。此外，因為普魯泊福被配製成乳狀液，因此很難且懷疑能否向該製劑中加入其它藥物並且該製劑的物理改變，如增加油滴大小，會導致肺栓塞等。
美國專利US6,204,257描述了含有醇和酚的藥物，如喜樹鹼和普魯泊福的水溶性形式。關於喜樹鹼，化合物是以游離酸及其藥學上可接受鹽形式存在的喜樹鹼的膦醯氧基甲基醚。酸和鹽的水溶性可幫助製備藥物製劑。
然而，在美國專利US6,204,257中描述的製備含有醇和酚藥物的水溶性形式的方法十分複雜，而且使用了昂貴且致癌的試劑。例如，O-膦醯氧基甲基普魯泊福的合成需要6步，正如在下面的反應流程中概括的那樣。
因此，需要一種較簡短而且不使用致癌或昂貴試劑的方法。
發明概述本發明涉及製備含醇和酚的藥物的水溶性膦醯氧基甲基衍生物，尤其是膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。
本發明具體涉及製備水溶性膦醯氧基甲基衍生物，包括下列步驟第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數1或2，R1是H、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子，且R2是H、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子。
在優選實施方案中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應，產生O-氯甲基-二異丙基苯酚。
O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應，產生膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
發明詳述本發明涉及一種製備含醇和酚的藥物的水溶性膦醯氧基甲基衍生物，尤其是膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽的新方法。這種膦醯氧基甲基衍生物已經在美國專利US 6,204,257中描述，該美國專利申請全部引入此處作為參考。本發明的方法僅需2步，而且不需要現有技術方法的致癌且昂貴的原料。此外，無需層析。該方法可產生高達85％，通常約40-85％的產率。
這裡所述的本發明涉及用於製備由通式I代表的含醇和酚藥物的水溶性膦醯氧基甲基衍生物的新方法I 通式I是ROH的衍生物，其中ROH代表含醇或酚的藥物，如喜樹鹼、普魯泊福、依託泊苷、維生素E和環孢菌素A。ROH優選是含酚的藥物，如普魯泊福。此外還包括某些由於本身水溶性較差而不能配製成可注射形式的藥物。這些包括，但不限制於，達那唑、甲睪酮、雙碘喹啉、阿託誇酮、和fluconale。
術語n代表整數1或2，優選1。R1是氫或鹼金屬離子，包括鈉、鉀或鋰或質子化胺或質子化胺基酸或任何其它藥學上可接受的陽離子。R2是氫或鹼金屬離子，包括鈉、鉀或鋰或質子化胺或質子化胺基酸或任何其它藥學上可接受的陽離子。
通式I的衍生物可按照下列反應流程製備第一步 第二步 其中R-OH代表含有醇或酚的藥物，n代表整數1或2，R1是H、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子，且R2是H、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子。
在第1步中，R-OH與過量溴氯甲烷在有鹼和四氫呋喃(THF)存在的條件下反應。然後使所得產物與過量磷酸和鹼在適宜的溶劑中反應。
上述流程的實施可用2，6-二異丙基苯酚作為起始物質舉例說明。在第1步中，2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應，產生O-氯甲基-二異丙基苯酚。
在第2步中，O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應，產生O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
更具體而言，在第1步中，2，6-二異丙基苯酚與過量溴氯甲烷在有鹼和適宜溶劑，優選四氫呋喃(THF)存在的條件下反應，產生O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚。反應溫度可以為約20-約100℃，優選約25-約65℃。
所述鹼優選為鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物。適宜的鹼金屬氫氧化物和氫化物包括，但不限制於，氫化鈉和氫氧化鈉。
鹼的用量為1摩爾2，6-二異丙基苯酚使用至少約1.5摩爾鹼。溴氯甲烷的用量為1摩爾2，6-二異丙基苯酚使用至少約10摩爾，優選約10-30摩爾溴氯甲烷。預期溴氯甲烷可用碘氯甲烷代替。
THF可用其它適宜的溶劑，如具有較強溶解力、含有非質子性氧的溶劑，如乙二醇醚替換。
在第2步中，O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚與摩爾過量的磷酸和鹼在適宜的溶劑中反應。至少約3，優選約3-10，通常約6摩爾的磷酸和鹼與1摩爾O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚結合。反應溫度低於100℃，通常約25-80℃。
適宜的溶劑包括極性的質子惰性溶劑，如乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述溶劑應當能夠溶解產品的三乙銨鹽。所述鹼優選為烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。更優選，所述鹼是三乙胺。
然後除去溶劑，將殘餘物溶於水中，用例如HCl酸化至約pH1-2，優選約pH1.5。將游離酸形式的產物萃取到MTBE中。
然後除去溶劑，如在真空內。將殘餘物溶於水中，用適宜的試劑，如NaOH調節至約pH8-11.5，然後用適宜的溶劑，如甲苯萃取該溶液。接著可將溶液濃縮。可加入異丙醇或其它適宜溶劑，然後使產物沉澱或重結晶。適宜的溶劑包括極性、可與水混溶的有機溶劑，如丙酮、乙腈、醇、THF、或二噁烷，從而產生膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
實施例1步驟1在有4個頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機械攪拌器、氮氣進口、冷凝器和溫度計。向燒瓶中填裝17.8g(0.10摩爾)2，6-二異丙基苯酚、200mL THF、8.0g(0.20摩爾)氫氧化鈉顆粒、和387g(3.0摩爾，194mL)溴氯甲烷。將反應混合物加熱至64℃，持續2-3小時，直到通過GC測量不再有2，6-二異丙基苯酚存在。冷卻至25℃後，將懸液過濾，用THF洗滌濾餅。旋轉蒸發除去THF，在真空(0-1託，b.p.＝80℃)下蒸餾所得的油，產生16.9g(0.074摩爾，75％產率)的O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚。
步驟2將4個頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然後加入O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mol)，將反應溶液加熱至65℃達2小時。通過TLC和HPLC測定起始物質消失而判斷反應是否完全。將溶液冷卻，並在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶於500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽水洗滌合併的有機萃取液1次，通過C鹽過濾有機層。向殘餘物中加入60mL水，並加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗滌該溶液2次。在減壓下將水溶液濃縮至原體積的一半，加入315mL異丙醇。加熱混合物至70℃以溶解產物，然後冷卻至0℃。通過吸濾分離結晶的白色固體，用45mL異丙醇洗滌1次，並在真空爐(30英寸Hg，45℃)中乾燥48小時，產生13.1g(0.039摩爾，75％產率)白色固體。
實施例2步驟1使2，6-二異丙基苯酚(20kg，FW(分子量)＝178，112mol，1個當量)與溴氯甲烷(347kg，FW＝129，2,682mol，24個當量)和氫氧化鈉(11kg，FW＝40，280mol，2.5個當量)在四氫呋喃(108kg，FW＝72，1,498mol，13.3個當量)中回流反應約1.5小時。冷卻至20℃後，用水(87kg)將反應混合物淬滅。收集有機層，並用15％氯化鈉水溶液(78kg)洗滌2次。層分離後再次收集有機層，並將有機層中的溶劑蒸餾出來，產生粗油。簡單蒸餾粗油，產生淡黃色油狀的純氯甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(FW＝227)。
步驟2約75℃時，使氯甲基(2，6-二異丙基苯基)醚(20kg，FW＝227，88.20mol，1個當量)與磷酸(81kg，85％，FW＝98，705mol，8個當量)和三乙胺(89kg，FW＝101，883mol，10個當量)在乙腈(200kg，FW＝41，4,872mol，55個當量)中反應3小時。冷卻反應混合物，並在真空下濃縮。將所得漿液溶於水中。用濃鹽酸調節混合物的pH值至1.5。用甲苯萃取酸化的混合物2次。合併2次的有機萃取液，並用水洗滌1次。在真空下濃縮有機溶液。將所得油與淨化水、USP混合。用50％氫氧化鈉水溶液調節混合物至pH11。用甲苯洗滌含水混合物2次。然後在真空下部分濃縮含水混合物至原體積的約40-50％。70℃時，將異丙醇(525kg)加入到濃縮的水溶液中，然後冷卻至0℃，使產物結晶出來。過濾收集固體，並在真空下乾燥，從而產生膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽(C13H19Na2O5P，FW＝332)。
實施例3步驟1在4個頸口的500mL圓底燒瓶上裝備機械攪拌器、氮氣進口、冷凝器和溫度計。向燒瓶中填裝8.9g(0.05摩爾)2，6-二異丙基苯酚、100mL THF、4.0g(0.10摩爾)氫氧化鈉顆粒。將所得綠色懸液加熱至60-65℃，持續1小時。將反應混合物冷卻至30℃，並加入100mL(199g，1.54摩爾)溴氯甲烷，重新開始加熱。將反應混合物在64℃維持2-3小時，直到通過GC測量不再有2，6-二異丙基苯酚存在。冷卻至25℃後，通過C鹽過濾懸液，用THF洗滌濾餅。旋轉蒸發除去THF，在真空(0-1託，b.p.＝80℃)下蒸餾所得的油，產生9.6g(0.042摩爾，85％產率)的O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚。
步驟2將4個頸口的1L圓底燒瓶放在加熱套中，燒瓶上裝備有控制溫度的熱電偶。向燒瓶中填裝300mL乙腈，接著是三乙胺(48.7mL，0.349mol)和85％磷酸(18.7mL，0.318mol)。然後加入O-氯甲基2，6-二異丙基苯酚(12g，0.0529mol)，將反應溶液加熱至65℃達2小時。通過TLC和HPLC測定起始物質消失而判斷反應是否完全。將溶液冷卻，並在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶於500mL水中，用8N HCl酸化至pH＝1.5。用500mL MTBE萃取該溶液3次。用鹽水洗滌合併的有機萃取液1次，並通過C鹽過濾有機層。加入1個當量的TEA，在減壓下濃縮溶液。向殘餘物中加入60mL水，並加入20％NaOH溶液至pH＝8.6。用50mL甲苯洗滌該溶液2次。在減壓下濃縮水溶液。加入水(30ml)，將溶液在冰浴中冷卻。滴加丙酮(300mL)。將所得混合物在冰箱中冷卻過夜。然後將混合物在冰浴中冷卻1小時，過濾固體。將白色固體在真空爐(30英寸Hg，45℃)中乾燥48小時，產生7.50g(0.023摩爾，43％產率)白色固體。
實施例4
在有氫氧化鈉和THF存在的條件下，用溴氯甲烷處理2，6-二異丙基苯酚，產生85％產率的O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚，將其通過真空蒸餾純化。在乙腈中用磷酸和三乙胺處理O-氯甲基-2，6-二異丙基苯酚，之後除去溶劑，在甲醇中溶解，調節pH並用丙酮析出沉澱，產生85％產率的膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
當已經通過具體實施例，包括目前實施本發明的優選方式描述了本發明後，本領域那些技術人員應認識到，上述系統和技術的若干改變和置換也落在本發明的精神和範圍內。
權利要求
1.製備水溶性膦醯氧基甲基衍生物的方法，包括下列步驟第一步 第二步 其中R-OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數1或2，R1是氫、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子，且R2是氫、鹼金屬離子、或藥學上可接受的陽離子。
2.根據權利要求1所述的方法，其中R-OH代表喜樹鹼、普魯泊福、依託泊苷，維生素E或環孢菌素A。
3.根據權利要求1所述的方法，其中n是1。
4.根據權利要求1所述的方法，其中R1和R2獨立選自氫、鈉、鉀、鋰、質子化胺、和質子化胺基酸。
5.根據權利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH與摩爾過量的溴氯甲烷在有鹼和適宜溶劑存在的條件下反應。
6.根據權利要求1所述的方法，其中在第1步中，R-OH與摩爾過量的碘氯甲烷在有鹼和適宜溶劑存在的條件下反應。
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述鹼是鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉或氫化鈉。
9.根據權利要求5所述的方法，其中所述溶劑是質子惰性或非質子性的含氧溶劑。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
11.根據權利要求5所述的方法，其中對於每1摩爾R-OH存在至少約1.5摩爾鹼。
12.根據權利要求5所述的方法，其中對於每1摩爾R-OH存在至少約10摩爾溴氯甲烷。
13.根據權利要求12所述的方法，其中對於每1摩爾2，6-二異丙基苯酚存在至少約10-約30摩爾溴氯甲烷。
14.根據權利要求1所述的方法，其中R-OH是2，6-二異丙基苯酚。
15.根據權利要求1所述的方法，其中第1步的反應溫度為約25℃-約65℃。
16.根據權利要求1所述的方法，其中在第2步中，R-O-CH2Cl與摩爾過量的磷酸和鹼在適宜的極性質子惰性溶劑中反應。
17.根據權利要求16所述的方法，其中至少約3摩爾磷酸與1摩爾R-O-CH2Cl結合。
18.根據權利要求17所述的方法，其中對於每1摩爾R-O-CH2Cl存在約3-約10摩爾磷酸。
19.根據權利要求1所述的方法，其中第2步的反應溫度低於100℃。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述反應溫度是約25℃-約80℃。
21.根據權利要求16所述的方法，其中所述極性質子惰性溶劑選自乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、或N-甲基吡咯烷酮。
22.根據權利要求16所述的方法，其中所述鹼是烷基胺或吡啶或取代的吡啶衍生物。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述鹼是三乙胺。
24.根據權利要求1所述的方法，其中第2步的pH值最初維持在約1-約2，並且然後調節至約8-約11.5。
25.製備水溶性膦醯氧基甲基衍生物的方法，包括使2，6-二異丙基苯酚與溴氯甲烷反應，產生O-氯甲基-二異丙基苯酚 然後使O-氯甲基-二異丙基苯酚與磷酸反應，產生膦醯基-O-甲基2，6-二異丙基苯酚二鈉鹽。
全文摘要
一種用於製備含有受阻醇和酚的藥物，如喜樹鹼、普魯泊福、依託泊苷、維生素E和環孢菌素A的水溶性膦醯氧基甲基醚的方法。具體而言用於製備水溶性膦醯氧基甲基衍生物的方法包括化學式(i)和化學式(ii)的步驟；R－OH代表含醇或酚的藥物，n代表整數1或2，R
文檔編號C07F9/09GK1671395SQ02825882
公開日2005年9月21日 申請日期2002年12月20日 優先權日2001年12月21日
發明者G·邦尼維勒, G·德拉罕蒂, A·J·沃爾茲 申請人:吉爾福德藥物有限公司