Fex－3在製備抗肥胖症藥物中的應用的製作方法
2023-04-23 10:32:17 2
本發明屬於藥物化學領域，更具體而言，涉及Fex-3在治療代謝性疾病中的應用。
背景技術：
肥胖症作為一種代謝性疾病已經成為當今世界上很多發達國家和發展中國家所面臨的巨大的公共健康衛生問題。由於生活水平的提高，飲食等因素所導致的肥胖症愈來愈多。目前研究表明肥胖症的病因有多種，其發病機制也極為複雜，由於肥胖症所引起的其他疾病也對人們的生活造成了重大的影響。
法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，FXR)是一種重要的配體激活的轉錄因子，由Nr1h4基因所編碼。作為核受體家族一員，FXR在多種組織器官中高表達，如：腎上腺、腎臟、小腸、肝臟以及白色和棕色脂肪組織。FXR在機體代謝穩態調控中起到了至關重要的作用。研究表明，全身Nr1h4-/-小鼠在正常飲食條件下會出現代謝缺陷，包括高血糖症和高膽固醇血症等代謝性疾病。肝臟FXR激活可以抑制肝臟中膽汁酸的合成，改變膽汁酸的組成，減小膽汁酸池的規模並且可以促進肝臟再生以及有利於肝臟中糖、脂質以及膽固醇穩態的維持。
除了在肝臟中表達之外，FXR也在小腸中表達，並且調節小腸中成纖維生長因子(FGF19)的生成。研究表明，已知的FXR激動劑Fexaramine腸道限制性激動FXR可以給由高脂飲食誘導的肥胖小鼠帶來代謝相關的益處。腸道限制性激動FXR後，參與機體產熱、線粒體生物合成以及脂肪酸氧化的基因會被誘導表達，從而促進機體產熱、加強線粒體的生物合成以及脂肪酸氧化，從而保護機體由於高脂飲食所帶來的體重增加。因此，腸道限制性FXR激動劑成為了FXR激動劑研發領域的一大熱點。
技術實現要素：
本發明人通過對一系列苯胺類化合物的抗肥胖活性進行了深入研究，發現本發明所公開的化合物有著良好的抗肥胖活性，並對該化合物進行了深入的機制研究。
本發明提供的化合物是一種苯胺類衍生物，其結構如式I所示，其代號為Fex-3。
Fex-3(methyl(E)-3-(3-(N-((4′-(dimethylamino)-[1，1′-biphenyl]-4-yl)methyl)-6-(methylamino)-2-naphthamido)phenyl)acrylate)(C37H35N3O3，MW 569.70)是人工合成的苯胺類化合物。
本發明的目的是提供Fex-3在製備抗肥胖症藥物中的應用。
本發明所述的藥物由有效量的式I化合物與一種或者多種藥學上可以接受的載體製成藥物組合物。
本發明所述的藥物還可以和其他一種或者多種具有類似的抗肥胖症功效的活性成分合用。
本發明所述的藥物組合物為臨床上任何可接受的劑型形式，包括但不僅限於片劑、膠囊、口服液、糖漿、顆粒、滴丸、口腔崩解片、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、輸液等。
本發明所涉及的劑型可使用藥劑工藝中常用的任何方法，無特殊限制。
附圖說明
圖1：式I化合物對高脂食物餵養小鼠體重變化的作用，CD為普通飼料餵養小鼠組，HFD是高脂飼料餵養小鼠組，Vehicle指不給藥，只給空白溶媒，下同；
圖2：式I化合物對肝臟質量變化的影響；
圖3：式I化合物對血清ALT的影響。
圖4：式I化合物顯著性降低肝臟中脂肪。
具體實施方式
結合具體實施例對本發明做進一步詳細的說明。
實施例1：式I化合物對高脂食物餵養小鼠體重變化的作用
(1)材料：C57BL/6小鼠，隨機分籠法均分為三籠，分別為普通飼料空白對照組(CD組)、高脂飼料對照組(HFD組)和Fex-3組。給予小鼠高脂飼料餵養兩個月後進行給藥。Fex-3溶於含5％吐溫80的CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)溶液中，並研磨成均質溶液；普通飼料和高脂飼料對照組小鼠均給予不含藥的含5％吐溫80的CMC-Na溶液。每日給藥一次，每次劑量為20mg/kg，連續給藥五周後，稱量小鼠體重，如圖1所示，給藥組體重相對於HFD組有著顯著地降低。這說明Fex-3可以有效治療由於高脂飲食所導致的肥胖症。
實施例2：式I化合物對肝臟質量變化的影響
實施例1中所述的實驗動物在給藥五周後，進行處死，解剖得到肝臟組織，立刻稱量肝臟質量。結果如圖2所示，這一結果表明，高脂飲食餵養的小鼠在給予Fex-3治療後，其肝臟質量顯著低於未給藥的高脂飲食餵養的小鼠，這說明Fex-3可以有效降低高脂飲食所導致的肝臟質量增加，有效治療高脂飲食所導致的肥胖症。
實施例3：式I化合物對血清ALT的影響
ALT全名為谷丙轉氨酶，是肝功能損害的重要指標之一。檢測機體血清中ALT的含量是評價藥物安全性的一大指標。該指標由江蘇省中西醫結合醫院測得。
結果與評價：如圖3所示，高脂飲食組小鼠的血清ALT水平顯著高於其他兩組，給予Fex-3後，高脂飲食餵養的小鼠ALT顯著降低至接近正常值。
實施例4：式I化合物顯著性降低肝臟中脂肪
講實施例2中的肝臟組織切片，用4％的多聚甲醛固定後送交公司進行H&E染色(蘇木精-伊紅染色法)。結果如圖4所示，結果表明高脂飲食餵養的小鼠在給予Fex-3治療後，其肝臟中的脂肪(白色小球)顯著低於未給藥的高脂飲食餵養的小鼠。