固體藥物組合物的製作方法

2023-04-22 23:27:26

專利名稱：固體藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種固體製劑，其包含下述式(I)代表的化合物、PH調節劑和利尿劑， 其在化合物(I)和利尿劑的穩定性和溶出特性方面是優異的。
背景技術：
藥品的安全有效極為重要。即使藥品在剛生產出後是安全有效的，然而如果在儲藏和分配藥品時藥品容易分解或變質，則不認為其是安全和有效的藥品。因此，藥品的穩定性極其重要。為了確保藥品的有效性和安全性，不僅活性成分本身的有效性和安全性是重要的，而且藥物製劑的性質如在體內的藥物溶出性質等也極為重要。例如，當藥物製劑中的藥物溶出太遲，則血藥濃度不能達到有效水平，也不能充分顯示出預期的效果。另一方面，當製劑中的藥物溶出過快，則血藥濃度迅速增加，導致產生副作用的高風險。換言之，除了有效性和安全性之外，還要求藥品確保藥物的穩定性和一定水平的溶出性質。公知的是藥物的溶出性質與其溶解度相關。一般而言，公知的是藥品的溶解性越低導致藥品的溶出性質越慢。式(I)所代表的苯並咪唑衍生物或其鹽(下文有時被稱作化合物(I))，具有強烈的血管緊張素II受體拮抗活性，
R1
C ]Γ
S^^n(I)其中，R1是具有可去質子化氫原子的單環狀含氮雜環基團，R2是酯化羧基，R3是任選被取代的低級烷基，該化合物(I)特別是2-乙氧基-l-{[2』-(5-氧代-4，5-二氫_1，2，
惡二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-IH-苯並咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯鹽(專利文獻1)，這樣的化合物被認為有望用作高血壓等的治療藥物。藥物製劑通常在中性pH範圍內製備，然而，化合物(I)在中性pH範圍內不穩定， 因此，需要對包含化合物(I)的藥物製劑的性質進行控制以穩定化合物(I)。然而，化合物 (I)在其穩定存在的PH範圍內，溶解度較低。而且，由於化學性質不同，不是很容易將包含化合物(I)和其他活性成分例如利尿劑等的複方藥品配製成在穩定性和溶出性質方面優異的製劑。作為複方藥品，已知的有具有血管緊張素II拮抗活性的化合物和具有利尿作用的化合物的組合(專利文獻幻，和包含對乙醯氨基酚顆粒的內服固體製劑，後者通過通過分別制粒法製得以抑制對乙醯氨基酚的不愉快氣味以及防止其變色(專利文獻幻。然而， 還未發現可以同時提供藥物穩定性和溶解性即溶出性質的包含化合物(I)和利尿劑的復
合藥品。引用列表專利文獻專利文獻1 :W02005/080384專利文獻2 :US-B_5721263專利文獻3 JP-A-200U945M

發明內容
發明要解決的問題包含化合物⑴和利尿劑的製劑對於預防或治療循環系統疾病如高血壓、心力衰竭、糖尿病腎病、動脈硬化等有效，並具有很高的臨床療效。本發明所要解決的問題在於提供一種在化合物(I)和利尿劑穩定性及其溶出性質方面優異的固體製劑。解決問題的方法本發明人已經深入進行地研究，試圖同時實現化合物⑴在製劑中的穩定性及其在製劑中的溶出性質，並且發現通過PH調節劑和化合物⑴的共存，並進一步使用pH調節劑將其固體製劑的PH調節至化合物(I)溶解度較低的範圍，可以出乎意料地實現上述目的。此外，研究發現將利尿劑和包含PH調節劑的化合物⑴分別制粒可以使其更加穩定， 因此，可以獲得化合物(I)溶出性質比一般顆粒製劑更加優異的製劑，從而完成了本發明。相應地，本發明涉及[1]固體製劑，其包含式(I)代表的化合物或其鹽、PH調節劑和利尿劑，
權利要求
1.固體製劑，其包含式(I)代表的化合物或其鹽、PH調節劑和利尿劑，
2.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，式(I)代表的化合物或其鹽是2-乙氧基-1-{[2』 -(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-嚅二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1Η_苯並咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯鉀鹽。
3.根據權利要求1或2中所述的固體製劑，其中，所述利尿劑是氯噻酮或氫氯噻嗪。
4.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，式(I)代表的化合物的鹽是2-乙氧基-1-{[2』 -(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-囔二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基}-1Η_苯並咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯鉀鹽，且所述利尿劑是氯噻酮。
5.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，所述PH調節劑的pH值為2至5。
6.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，pH調節劑是選自酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、磷酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸和酸性胺基酸中的酸性物質，或其鹽，或它們的溶劑合物。
7.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，所述pH調節劑是富馬酸單鈉，或者是富馬酸與鈉離子供體的組合。
8.固體製劑，其包含第一部分和第二部分，第一部分包含式(I)代表的化合物或其鹽和PH調節劑，
9.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，式(I)代表的化合物或其鹽和PH調節劑包含在第一部分中，利尿劑包含在第二部分中，該固體製劑為包含由第一部分形成的第一層和由第二部分形成的第二層的多層片劑。
10.根據權利要求1中所述的固體製劑，其中，所述pH調節劑在製劑中所佔比例為 0. 01-20 重量 ％。
11.一種穩定固體製劑中的式(I)所代表的化合物或其鹽和利尿劑的方法，其包括向所述固體製劑中添加PH調節劑。
12.—種改善式(I)所代表的化合物或其鹽從固體製劑中的溶出性質的方法，該固體製劑包含式(I)所代表的化合物或其鹽和利尿劑，所述方法包括向固體製劑中添加PH調節劑。
全文摘要
本發明涉及固體製劑，其包含式(I)代表的化合物或其鹽、pH調節劑和利尿劑，其中，各個符號如說明書中所定義，該固體製劑在式(I)代表的化合物和利尿劑的穩定性和溶出特性方面是優異的。
文檔編號A61K31/4245GK102164918SQ20098013806
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月29日 優先權日2008年7月31日
發明者田上寬, 野村純也 申請人:武田藥品工業株式會社