含有奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物製劑的製作方法

2023-04-24 15:54:06 3

專利名稱：含有奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有奧美拉唑(omeprazole)鎂鹽新物理形態的新藥物製劑，一種生產該製劑的方法以及該製劑在醫藥上的用途。
本發明的背景技術在EP-A0005129中特別描述了通用名稱奧美拉唑這個公知的化合物5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫醯基)-1H-苯並咪唑。
奧美拉唑可用於抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。在較一般的意義上，所述的物質可以用於預防和治療哺乳動物和人的與胃酸有關的疾病，這些疾病包括例如，反流性食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，奧美拉唑可以用於治療其它胃腸疾病，在這些疾病中，胃酸的抑制作用例如對下列病人是合乎需要的在NSAID治療中的病人，患有非潰瘍性消化不良的病人，有胃-食管反流疾病症狀的病人和患有胃纖維瘤(gastrinomas)的病人。奧美拉唑也可以用於在重症監護情況下的病人，患有急性胃腸上部出血的病人，並可用來預防手術前後胃酸的酸吸入以及預防和治療緊張性潰瘍形成。此外，奧美拉唑還可以用於治療銀屑病以及治療螺桿菌的感染和與這些有關的疾病。
奧美拉唑在酸性和中性介質中對降解/轉化敏感。在pH值小於3時，奧美拉唑的降解半衰期少於10分鐘。奧美拉唑可以在含有鹼性化合物的混合物中保持穩定。奧美拉唑的穩定性也受溼度，熱，有機溶劑的影響並在某種程度上受光的影響。
從所述的有關奧美拉唑的穩定特性中，顯然可以看出必須防止將奧美拉唑的口服劑型與酸性胃液接觸，並且必須將該活性物質以完整的形式轉移至胃腸管的部分，在那裡pH接近中性且能夠出現奧美拉唑的快速吸收。
通過一種腸溶包衣層可以較好地防止奧美拉唑的口服劑型藥物與酸性胃液接觸。在US-A4,786,505中描述了一種包腸溶衣的奧美拉唑製劑。所述的奧美拉唑製劑含有包含奧美拉唑的鹼性芯，內包衣層和腸溶包衣層。
含有一種目前由Applicant銷售的包腸溶衣的奧美拉唑丸劑的硬膠囊，不適用於擠壓穿透式泡狀包裝。因此，需要開發具有良好化學穩定性和改善的機械穩定性的包腸溶衣的奧美拉唑新製劑，從而使得生產具有良好功能並受病人喜愛的包裝成為可能。
在EP-A0 124 495中描述了包括奧美拉唑鹼鹽在內的一些奧美拉唑的鹽。在該專利說明書中，強調了有關與藥物製劑結合在一起的奧美拉唑存放穩定性的要求和重要性。
儘管這樣，仍需要開發穩定性提高的新奧美拉唑腸溶製劑，並且從環境角度來說，也強烈要求在藥物產品的生產中使用水基工藝(water-based proceses)。
在EP-A0 124 495中所描述的在大規模生產中分離和純化奧美拉唑鎂鹽存在一個主要問題，這就是奧美拉唑鎂鹽顆粒很脆，使得在大規模生產中使用這一產品的藥物製造工藝缺少吸引力。沒有分離結晶步驟的奧美拉唑鎂的生產得到的是一種不太適合作為藥用物質的產品。
為了在製備主要用於口服給藥(諸如片劑)的藥物製劑的大規模生產中使用奧美拉唑鎂鹽(在該說明書中指的是奧美拉唑鎂)，所述的奧美拉唑鎂具有一種使得這樣的大規模生產可行的特性組合是十分必要的。
在WO95/01977中，就結晶度，顆粒直徑，密度，吸溼性，低水含量和低含量的其它溶劑方面所描述的新奧美拉唑鎂產品物理特性的組合是有利的並且能夠生產有利於生產新藥物製劑形式的奧美拉唑鎂。
該新形式的奧美拉唑可配製成用於口服和直腸給藥的不同劑型。這類製劑的實例是片劑，顆粒劑，丸劑，膠囊劑，栓劑和懸浮液。
本發明的描述本發明的一個目的是提供奧美拉唑鎂的藥物製劑。
本發明的另一個目的是提供一種用於奧美拉唑藥物製劑、特別是包腸溶衣的奧美拉唑劑型的大規模生產工藝，所述的包腸溶衣的奧美拉唑劑型在酸性介質中抗溶解，在中性至鹼性介質中快速溶解並具有甚至抗脫色的良好穩定性。
本發明的再一個目的是提供一種對環境有利的生產奧美拉唑藥物製劑的完全水基工藝。
本發明又一個目的是提供一種含有奧美拉唑的劑型，它適於擠壓穿透式泡狀包裝並且也可以改善病人的接受性。
該新劑型具有如下特徵。含有在丸劑、顆粒劑、小珠或片劑形式中的芯材含有新形式的奧美拉唑鎂鹽，並且在所述芯材上有一層或多層腸溶包衣層。
製備包腸溶衣劑型的工藝優選水基工藝。用水基工藝也能夠進行包腸溶衣的工藝步驟，所述的水基工藝對於藥廠內部的工作環境和地球環境因素來說都是理想的。
現已發現奧美拉唑鎂的結晶度高於70％，有利於生產本發明的奧美拉唑藥物製劑。本發明的詳細描述在權利要求1-9中定義了新藥物製劑；在權利要求10-11中定義了生產本發明藥物製劑的工藝；在權利要求12-18中定義了該製劑在醫藥上的應用並在權利要求19中描述了擠壓穿透式泡狀包裝。奧美拉唑鎂WO95/01977(將該文獻的全部內容引入本文作為參考)中描述了利於生產權利要求製劑的奧美拉唑鎂。根據X射線粉末衍射測定，所述的奧美拉唑鎂具有的結晶度不低於70％，優選高於75％。
本文將在下面描述生產含有奧美拉唑鎂的藥物製劑。芯材將新的奧美拉唑的鎂鹽(本文稱作奧美拉唑鎂)與製藥用成分混合，從而獲得優選的處理和加工性能以及在最終混合物中活性物質的適合濃度。可以使用諸如填充劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，表面活性劑和其它藥物上可接受的添加劑這樣的製藥用成分。芯材也可以含有鹼性的藥物上可接受的物質(一種或多種)。可任選加入的鹼性物質(一種或多種)對本發明來說不是必需的。然而，它可以進一步增加製劑的化學穩定性。這樣的藥物上可接受的物質能夠從以下物質中選擇，但並不局限於這些物質，諸如磷酸，碳酸，檸檬酸或其它適合的弱無機或有機酸的鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉的共沉澱物；一般用在抗酸製劑中的物質，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；氧化鎂或複合物，諸如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似的化合物；有機pH緩衝物質，諸如三羥甲基氨基甲烷，鹼性胺基酸和它們的鹽或其它類似的藥物上可接受的pH緩衝物質。
然後通過製藥程序將粉末混合物配製成丸劑，顆粒劑，珠劑或片劑。將該丸劑，顆粒劑，珠劑或片劑用作進一步加工的芯材。腸溶包衣層使用聚合物的水溶液，或使用所述聚合物的膠乳懸浮液或可任選地使用溶於適當有機溶劑中的聚合物溶液，在諸如包衣鍋，包衣成粒機或流化床裝置這樣的適當設備中，通過包衣程序將腸溶包衣層以一層或多層的形式包在製成的芯材上。可以使用一種或多種如下的物質作為腸溶包衣聚合物，例如丙烯酸酯(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠或其它適合的腸溶包衣聚合物的溶液或分散體。優選水基聚合物分散體，例如，商標名為下列的公知的化合物Aquateric(FMC Corporation)Eudragit(Rhm Pharma)，AqoatTM(Shin-EtsuChemical)，OpadryTM(Colorcon)或類似的化合物，使用這些物質可以獲得腸溶包衣。腸溶包衣層可任選地含有藥物上可接受的增塑劑，例如鯨蠟醇，三醋精，檸檬酸酯(諸如那些商標名為Citroflex(Pfizer)的公知化合物)，苯二甲酸酯，丁二酸二丁酯，聚乙二醇(PEG)或類似的增塑劑。對於每種腸溶包衣聚合物來說，通常使增塑劑的量達到最佳，增塑劑的量通常是腸溶包衣聚合物的1-50％。腸溶包衣層中還可以包括諸如滑石，著色劑和色素這樣的添加劑，或將這樣的添加劑噴在腸溶包衣的材料上作為外包衣層。
腸溶包衣的厚度可以在很寬的範圍變化而不影響奧美拉唑的釋放速率。為了保護對酸敏感的奧美拉唑化合物並獲得可接受的耐酸性，腸溶包衣佔芯材重量的至少1.0％(重量)，優選至少是芯材重量的3.0％且更優選大於8.0％。所用腸溶包衣的上限量一般僅由加工條件來限定。增加腸溶包衣的厚度而不會對奧美拉唑的釋放速率產生有害影響，這種可能性在大規模生產中是特別需要的。可以將腸溶包衣層(一層或多層)塗覆在預先加工的製劑上而不需精確地控制所塗覆的包衣層(一層或多層)的厚度。
因此，本發明的製劑包含含有奧美拉唑鎂的芯材。用腸溶包衣(一種或多種)對該芯材進行包衣，使該劑型不溶於酸性介質，但在中性至鹼性介質(例如在最接近小腸的部位存在的液體，在這個部位溶解是需要的)中能夠崩解/溶解。最後的劑型最後的劑型或者是一種包腸溶衣的片劑或膠囊，或者是包腸溶衣的丸劑，珠劑或顆粒劑，將這些丸劑，珠劑或顆粒劑分配在硬膠囊或小袋中。可以將該最後的劑型用含有色素(一種或多種)和/或著色劑(一種或多種)的附加層進行進一步包衣。對於貯存過程中的長期穩定性來說，將含有奧美拉唑鎂的最後劑型(包腸溶衣的片劑，膠囊劑，顆粒劑，珠劑或丸劑)中的含水量保持在低水平是必要的。工藝一種用於生產本發明劑型的工藝是本發明的另一個方面。在芯材製成後，用腸溶包衣層(一層或多層)包裹所述的芯材。如上所述進行包衣。本發明的又一個方面是能夠完全基於水進行藥物生產。
根據本發明的製劑特別有利於減少胃酸分泌。一天給藥一至幾次。活性物質的一般每日劑量可以變化並取決於多種因素例如病人的個體需要，給藥方式和疾病。一般來說，每日劑量是1-400mg的奧美拉唑。
本發明將通過下面的實施例來詳細說明。實施例1-2公開了含有奧美拉唑鎂的不同的包腸溶衣的片劑的組成。所述的實施例也顯示了在試管內抗胃酸試驗的結果。實施例3公開了一種包腸溶衣的丸劑。所述的實施例也顯示了在試管內抗胃酸試驗的結果。實施例實施例1如WO95/01977中所述生產含有奧美拉唑鎂的片劑製劑。
奧美拉唑的量 10成分 (mg/片)片劑芯奧美拉唑鎂11.2甘露糖醇 68.7微晶纖維素25.0羥基乙酸澱粉鈉6.0羥丙基甲基纖維素 6.0滑石 5.0硬酯醯富馬酸鈉2.5純化水50.0腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 9.1聚乙二醇 1.0二氧化鈦 0.82有色氧化鐵，紅棕色 0.04有色氧化鐵，黃色 0.02純化水 45.0拋光劑石蠟粉 0.05以實驗室的規模已經生產了約20000片具有上述組成的片劑。生產描述將奧美拉唑鎂，甘露糖醇，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素和羥基乙酸澱粉鈉進行幹法混合，將它們用水溼潤並進行溼法混合。將溼團進行乾燥並壓碎，最後將它們與防粘劑和潤滑劑物質進行混合。將壓碎的顆粒壓製成一種具有7mm直徑的片劑。用甲基丙烯酸共聚物膜將這種片劑包腸溶衣。把在該片劑生產中所用的水在隨後的工藝過程中除去。耐酸性試驗將六片單獨的藥片置於pH1.2、不含酶的人工胃液中。六小時後，取出藥片，將其洗滌並用HPLC分析奧美拉唑的含量。把奧美拉唑的含量作為耐酸性。
片劑 耐酸性強度(mg) (％)10101(98-103)實施例2如WO95/01977中所述生產含有奧美拉唑鎂的片劑。
奧美拉唑的量 40成分 (mg/片)耐酸性試驗將六片單獨的藥片置於pH1.2、不含酶的人工胃液中。六小時後，取出藥片，將其洗滌並用HPLC分析奧美拉唑的含量。把奧美拉唑的含量作為耐酸性。
片劑 耐酸性強度(mg) (％)4095(92-101)實施例3如W095/01977中所述生產含有奧美拉唑鎂的包腸溶衣的丸劑。
丸劑芯奧美拉唑鎂1.5kg丸模(Non-pareil pellets) 1.5kg羥丙基甲基纖維素 0.23kg純化水4.0kg腸溶包衣層未包衣的丸500g甲基丙烯酸共聚物 300g檸檬酸三乙酯 90g單酸和二酸甘油酯(NF) 15g多乙氧基醚(Polysorbate 80)1.5g純化水1290g片劑芯奧美拉唑鎂45.0甘露糖醇 34.9微晶纖維素25.0羥基乙酸澱粉鈉6.0羥丙基甲基纖維素 6.0滑石 5.0硬脂醯富馬酸納2.5純化水50.0腸溶包衣層甲基丙烯酸共聚物 9.1聚乙二醇 1.0二氧化鈦 0.51有色氧化鐵，紅棕色0.43純化水45.0
拋光劑石蠟0.05生產描述將奧美拉唑鎂，甘露糖醇，羥丙基甲基纖維素，微晶纖維素和羥基乙酸澱粉鈉進行幹法混合，用水將它們溼潤並進行溼法混合。將溼團進行乾燥並壓碎，最後將它們與防粘劑和潤滑劑物質混合。將壓碎的顆粒壓製成一種具有7mm直徑的片劑。用甲基丙烯酸共聚物膜將這種片劑包腸溶衣。把片劑生產中所用的水在隨後的工藝過程中除去。生產描述在一種流化床裝置中使懸浮液成層。將奧美拉唑鎂由含可溶性粘合劑的水懸浮液中噴至惰性丸模芯上。在流化床裝置中將製成的丸劑包腸溶衣。耐酸性試驗在37℃(攪拌)，100r/min時，將丸劑加入到胃液USP(不含酶)中。2小時後，測定完整遺留在製劑中的奧美拉唑的實際量。
耐酸性(n＝6)丸劑 (％)奧美拉唑20mg 94(93-95)
權利要求
1.一種含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的活性物質芯材的口服包腸溶衣製劑，其特徵在於作為活性物質的芯材含有奧美拉唑的鎂鹽並在該芯材上具有腸溶包衣層(一層或多層)，所述的奧美拉唑鎂鹽具有的結晶度經X射線粉末衍射測定在70％以上，該腸溶包衣的厚度基本上不影響奧美拉唑在小腸中的主要pH值時的水溶液中的釋放。
2.根據權利要求1的製劑，其中的製劑是一種片劑。
3.根據權利要求1的製劑，其中的製劑是一種丸劑。
4.根據權利要求1的製劑，其中腸溶包衣包含腸溶包衣材料，可任選地含有一種或多種藥物上可接受的增塑劑，分散劑，著色劑和色素。
5.根據權利要求4的製劑，其中腸溶包衣包括丙烯酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纖維素和/或乙酸鄰苯二甲酸纖維素的水基聚合物溶液或分散體。
6.根據權利要求1的製劑，其中腸溶包衣佔芯材重量的份重起自1.0％(重量)。
7.根據權利要求6的製劑，其中腸溶包衣佔芯材重量的至少3.0％(重量)。
8.根據權利要求6的製劑，其中腸溶包衣佔芯材重量的至少8.0％(重量)。
9.根據權利要求1的製劑，其中包衣層之一是一種用在該包腸溶衣製劑上的外包衣層，這種外包衣層可任選地包含一種或多種藥物上可接受的增塑劑，分散劑，著色劑和色素。
10.一種用於生產權利要求1製劑的工藝，其中將含有奧美拉唑鎂的芯材用一層或多層腸溶包衣層進行包裹，所述的腸溶包衣層具有的厚度基本上不影響奧美拉唑在小腸中的主要pH值時的水溶液中的釋放速率。
11.根據權利要求10的工藝，其中將包腸溶衣的製劑進一步用外包衣層進行包裹。
12.權利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的製劑在醫療中的用途。
13.權利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的製劑在抑制哺乳動物和人的胃酸分泌中的用途。
14.權利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣的製劑在治療哺乳動物和人與胃酸相關的疾病中的用途。
15.權利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣製劑在生產抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的藥物中的用途。
16.根據權利要求1至9中任意一種口服包腸溶衣製劑在生產治療哺乳動物和人的與胃酸相關疾病的藥物中的用途。
17.一種抑制哺乳動物和人的胃酸分泌的方法，是對需要治療的主體給予治療有效量的權利要求1至9中任意一種包腸溶衣製劑。
18.一種治療哺乳動物和人的與胃酸有關疾病的方法，是對需要治療的主體給予治療有效量的權利要求1至9中任意一種包腸溶衣製劑。
19.一種包含權利要求1至9中的任意一種製劑的擠壓穿透式泡狀包裝。
全文摘要
一種新口服藥物製劑,它含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的奧美拉唑鎂鹽的新物理形態,一種生產該製劑的方法和該製劑在醫藥上的應用以及含有該新製劑的一種泡狀包裝。
文檔編號A61K31/44GK1169676SQ95194038
公開日1998年1月7日 申請日期1995年7月5日 優先權日1995年7月5日
發明者S·本特森, K·I·羅夫格倫 申請人:阿斯特拉公司