製備抗病毒組合物的方法及其中間體的應用的製作方法

2023-04-24 10:07:56 2

專利名稱：製備抗病毒組合物的方法及其中間體的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備合成的活性藥物成分FV100，⑶-G2R，3S，5R)-(3-羥基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)氟代[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基)-四氫呋喃-2-基)甲基 2-氨基-3-甲基鹽酸丁酯，一種雙環核苷類化合物的方法，這種化合物能夠有效用於治療帶狀皰疹(herpes zoster)(即水痘帶狀皰疹病毒，VZV，帶狀皰疹(shingles))，以及用於預防由於這種病毒感染造成的帶狀皰疹後遺神經痛(PHN)。本發明還涉及在這種活性藥物材料的製備過程中能夠有效用作中間體的新型化合物。
背景技術：
帶狀皰疹(herpes zoster)也叫做帶狀皰疹(shingles)，是由於引起水痘(水痘帶狀皰疹病毒)的病毒復活而產生的。這種病毒可以從一種或者一種以上的神經節沿著受感染的部分傳播，感染相應的皮節(由脊髓節段神經所支配的皮膚區域)，產生令人疼痛的皮疹。雖然這種皮疹通常會在兩周到四周之內痊癒，但是一些患者會在隨後的幾個月或者幾年內感覺到神經疼痛，這是一種疾病，叫做帶狀皰疹神經痛。世界範圍內，帶狀皰疹(herpes zoster)的發病率為每年每1000位健康人群中發生1. 2到3. 4例病例，在65歲以上的人群中，發病率增加到每年每1000位健康人群中發生 3. 9-11. 8例。在早期的臨床研究中，雙環核苷類似物FV100以及被證實是抵抗這類病毒的最有效的抗病毒製劑。WO 2001/083501A1的全部內容通過引證在此全部併入本文，該申請描述了某些具有潛在抗水痘帶狀皰疹病毒(VZV)的核苷類似物，這類核苷類似物具有通式(I)所示結構
權利要求
1.從式(IIIa)化合物合成式(IV)核苷類胺基酸酯、其藥學上可接受的鹽或者水合物的方法
2.一種從式(IIIa)化合物合成式(V)化合物的方法
3.一種從式(IIIa)化合物合成式(V)化合物的方法
4.根據權利要求2所述的方法，其中，X選自由滷素和對甲苯磺醯所組成的組中。
5.根據權利要求2所述的方法，其中，X選自由Cl，Br和I所組成的組中。
6.一種從式(V)化合物合成式(VI)化合物的方法
7.一種由式(VI)化合物合成式(VII)化合物的方法
8.根據權利要求5所述的方法，其中所述酸性反應介質選自由醋酸、鹽酸、三氯乙酸和三氟乙酸所組成的組中。
9.一種從式(VII)化合物合成式(VIII)化合物的方法
10.一種從式(VIII)化合物合成式(IV)化合物的方法
11.根據權利要求1所述的方法，其中， R1是正戊基；R4和R5分別是甲基; 及其藥學上可接受的鹽或者水合物。
12.根據權利要求9所述的方法，其中， R1是正戊基；R4和R5分別是甲基; 及其藥學上可接受的鹽或者水合物。
13.根據權利要求1所述的方法，其中式(IV)化合物是
14.式(V)化合物
15.式(VI)化合物R1\ Rio0 vN^0R11Ox(VI)其中R1是C1-C6烷基；R10是三苯甲基、4，4』 -二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基矽、二苯基甲基矽或者叔丁基二苯基矽；並且R11選自C1-C6烷醯基、商素取代的烷醯基、任選取代的芳醯基、任選取代的苯甲基、Cbz、 二苯甲基。
16.式(VII)化合物
17.式(VIII)化合物
18.選自下式的化合物
全文摘要
本發明涉及合成雙環核苷類抗病毒化合物的方法以及合成在此方法中使用的中間體的方法。本發明還涉及在此方法中使用的新型中間體化合物。這些抗病毒化合物可以有效的用於治療帶狀皰疹(即水痘帶狀皰疹病毒，VZV，帶狀皰疹(shingles))或用於預防由於這種病毒感染造成的帶狀皰疹後遺神經痛(PHN)。
文檔編號C07H1/00GK102464691SQ20101055650
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月16日 優先權日2010年11月16日
發明者何訓貴, 劉傳軍, 李 傑, 王元, 王延齡 申請人:英希比泰克斯公司