水劑的製作方法

2023-04-27 12:15:36 3

專利名稱：水劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含至少一種精氨醯胺的水劑，所述精氨醯胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學上可接受的鹽；所述水劑可在例如內視手術(cntopic operation)中用作抑制纖維蛋白形成的活性成分，其中，精氨醯胺作為藥物的有效效用已得到改進。更具體地講，本發明涉及水性組合物，其中精氨醯胺的溶解性得到提高；並涉及精氨醯胺的穩定性得到增強的水性組合物。此外，本發明涉及增進作為藥物的精氨醯胺的有效效用的方法，尤其是涉及提高精氨醯胺溶解性的方法和增強其穩定性的方法。
按常規，白內障、玻璃體、青光眼等的內視手術後使用類固醇或消炎痛，這是因為常常形成纖維蛋白而引起術後併發症。但手術後服用幾周所述化合物後，並未顯示出可靠的效應，卻導致傷口的癒合延遲，或者引起角膜的疾病，儘管這種情況並不常見。
纖維蛋白由纖維蛋白原經凝血酶裂解纖維蛋白原的精氨酸-苷鍵而形成。由於上述的精氨醯胺具有強效選擇性的抗凝血酶作用(日本專利公開第48829/1986號)，因此預期該化合物可作為滴眼劑或內視灌注液(cntopicperfusate)用於在內視手術中抑制纖維蛋白的形成。
以上述的精氨醯胺之一，(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸-水合物(通常稱作argatroban)為例，作為用於上述目的的滴眼劑或內視灌注液，它按1mg/ml或大於1mg/ml的濃度來使用。所述argatroban在水中的溶解度極小，在pH範圍為7.2-7.825℃時，其溶解度為約0.9mg/ml，優選用於局部眼部位。因此，有必要改善其溶解性，並因而改善argatroban作為藥物的效用。雖然argatroban的水溶液可穩定地保存在棕色瓶中，但提高其穩定性會使argatroban作為藥物發揮更大的效用。
迄今已知精氨醯胺用包括加糖和醇(美國專利第5214052號)的方法來溶解。
由於局部眼部位如角膜對刺激具有極強的敏感性，而糖和醇本身刺激眼睛且這些化合物的加量較大，因此這樣的加糖和醇的方法是不合需要的。因此實際上還沒有令人滿意的含精氨醯胺特別是argatroban的作為滴眼劑或內視灌注液的水劑。
本發明的目的是提供含作為藥物的有效效用得到增強的含精氨醯胺的水劑，尤其是提供溶解性得到提高的精氨醯胺的水劑和穩定性得到增強的精氨醯胺的水劑。
本發明的另一個目的是提供增進精氨醯胺作為水劑形式藥物的有效效用的方法，具體來講，是提供提高精氨醯胺的溶解性的方法和增強其穩定性的方法。
現已發現環糊精或咖啡因甚至少量就能顯著提高精氨醯胺特別是argatroban在水中的溶解性；咖啡因甚至少量就能顯著增強精氨醯胺特別是argatroban在水中對光的穩定性；以及含精氨醯胺並加有咖啡因和/或環糊精的水劑對眼睛刺激較小。
因此，本發明提供一種水劑，它包括至少一種選自結構為下式的精氨醯胺(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學上可接受的鹽，並包括至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物。所述化學式如下 本發明也提供提高精氨醯胺在水中的溶解性的方法，它包括加入至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物。
此外，本發明提供使精氨醯胺在水中穩定的方法，它包括加入咖啡因。
用於本發明的精氨醯胺的藥學上可接受的鹽是與無機酸形成的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽；有機酸形成的鹽如富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽和甲磺酸鹽；鹼金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽如鈣鹽；以及其它鹽類如銨鹽。優選的精氨醯胺是argatroban。
本發明的水性組合物優選用作滴眼劑或內視灌注液。
在本發明中，通過加入至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物而使精氨醯胺在水中的溶解性得以提高。
在本發明中為增強精氨醯胺在水中的穩定性而加入咖啡因。
本發明的水性組合物可通過將精氨醯胺和上述的化合物溶於水中來獲得。若用作滴眼劑，本發明水性組合物中精氨醯胺的濃度一般為約0.01-1(W/V)%，優選約0.05-0.5(W/V)%。若用作內視灌注液，本發明水性組合物中精氨醯胺的濃度一般為約0.0001-1(W/V)%，優選約0.001-0.5(W/V)%。
用在本發明中的環糊精可以是α-化合物，β-化合物或γ-化合物，優選β-化合物。
環糊精一般按0.01-20(W/V)%、優選約0.05-10(W/V)%的濃度來添加，根據本發明中所用的環糊精的種類來變動。咖啡因按0.01-3.0(W/V)%、優選約0.05-2.0(W/V)%的濃度來添加。當按特定的量添加時，精氨醯胺的溶解性和穩定性得到改善。
本發明的水性組合物可以含有下列可用於水劑、特別是可用於滴眼劑和內視灌注液的各種添加劑。
適於用作緩衝劑的例子有磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑和胺基酸。
適於用作等滲調節劑的例子有糖類，如山梨酸、葡萄糖和甘露糖醇，多元醇類，如甘油和丙二醇，以及鹽類如氯化鈉。
適於用作防腐劑的例子有季銨鹽類，如氯苄烷銨和氯苄乙銨，對羥苯甲酸酯類，如對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸乙酯，苄醇，苯乙醇和山梨酸及其鹽，硫汞撒和氯代丁醇。
適於用作增稠劑的例子有羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽。
當本發明水性組合物用作滴眼劑時，其pH一般為約3-9，優選為約4-8；若用作內視灌注液，其pH一般為約6-8.5，優選為約7-8。
儘管生產本發明水劑的方法因該水劑的種類而有差異，但本身已知的方法可用於各液劑。
本發明將通過實施例和參考例的說明進一步詳述。
實施例1-溶解性試驗
argatroban在水中的溶解性通過使用多種化合物來測定。
將過量的argatroban加至含濃度為1.0W/V%的一種化合物的磷酸鹽緩衝液(pH7.0)中，並將混合物於25℃振搖12小時。用HPLC測定溶於該溶液中的argatroban的量以測定溶解度。結果見表1。
表1化合物添加量(W/V%)溶解度(%)未加-0.0930α-環糊精1.00.1340β-環糊精1.00.2590γ-環糊精1.00.1324咖啡因1.00.2001如表1所示，α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精和咖啡因均可使溶解度得到較大改善，尤其是β-環糊精和咖啡因，它們所獲得的argatroban的溶解度分別約為未加化合物的三倍和二倍。
下文中所要述及的參考實施例1清楚地表明，纖維蛋白的形成被濃度為0.1W/V%的argatroban抑制約50%，被濃度為0.2W/V%的argatroban完全抑制。
應該懂得添加環糊精和/或咖啡因、特別是咖啡因和β-環糊精有助於得到argatroban的臨床有效濃度。
用家兔分別檢測由上述的α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精和咖啡因的溶液產生的眼睛刺激作用，結果未發現特殊問題，因而表明對眼組織無害。
基於上述試驗結果，發現使用環糊精和/或咖啡因有助於顯著增強溶解度。
實施例2-穩定性試驗將含0.05W/V%或0.1W/V%argatroban和具有下表2所示的配方1-6的水溶液(pH7)灌入玻璃安瓿中並於暗中並於暗處保存或在每小時600000勒的光照射下保存。檢測各溶液的pH、外觀、不溶物和argatroban的殘留量。結果見表3。
表20.05W/V%argatroban配方1配方2配方3水溶液Argatroban0.05%0.05%0.05%咖啡因-0.25%0.5%磷酸二氫鈉0.1%0.1%0.1%0.1%argatroban配方4配方5配方6水溶液Argatroban0.1%0.1%0.1%咖啡因-0.5%1.0%磷酸二氫鈉0.1%0.1%0.1%注:%=W/V%表3argatroban水溶液(pH7)對光的穩定性外觀pH殘留量(%)配方1(遮光)無色且清徹7.05100(光照)淡棕色且略混濁6.8332.1
配方2(遮光)無色且清徹7.04100(光照)淡棕色且略混濁6.9373.6配方3(遮光)無色且清徹7.08100(光照)淡棕色且略混濁7.0178.7配方4(遮光)無色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.8866.3配方5(遮光)無色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.9782.1配方6(遮光)無色且清徹7.00100(光照)淡棕色且略混濁6.9987.6如表3結果所示，咖啡因使argatroban對光的穩定性得到改善。
參考實施例-Argatroban的濃度和前囊(anteriorsac)中纖維蛋白形成的抑制作用所用動物18隻重2Kg的著色家兔且經肉眼觀察其眼睛未見異常所用藥物試驗藥物(按實施例1的滴眼劑製備的濃度為0.1W/V%或0.2W/V%的argatroban的溶液)對照(生理鹽水)試驗用氬雷射器(AC-3500，Nidek)照射虹膜的四個部位使在前囊形成纖維蛋白。該照射按斑大小為100μm、時間0.2秒及輸出為1瓦來進行。在照射結束直至照射後3小時，按照下述用狹縫燈隨時間肉眼觀察的評估標準，評估前囊中的纖維蛋白。
在從雷射照射前30分鐘至照射後30分鐘這段時間，每隔10分鐘給一隻眼睛滴注50μl試驗藥物argatroban，共給藥7次，另一隻眼睛給生理鹽水。
狹縫燈觀察給用雷射器照射的4個部位存在的纖維蛋白分級(0或1)。若纖維蛋白的量大，則該級加倍。瞳孔區中的纖維蛋白按0-4點五個等級區分，總點數是照射部位4點×2+瞳孔區4點=12點。
試驗結果在雷射照射後0.5小時，對照組中前囊中的纖維蛋白的量達到最大值，並且纖維蛋白在1小時內隨時間消失。濃度為0.1W/V%的試驗藥物顯著抑制每個測定點的纖維蛋白的形成。抑制百分數為約50%。試驗藥物在濃度為0.2W/V%時完全抑制纖維蛋白的形成。
製劑實施例1-滴眼劑按以下配方製備滴眼劑。
argatroban0.2g咖啡因0.5g吐溫-800.1g氯苄烷銨0.01g磷酸二氫鈉0.1g氯化鈉0.8g1N鹽酸1ml氫氧化鈉適量滅菌淨化水適量總計100ml(pH7)製劑實施例2-滴眼劑按以下配方製備滴眼劑。
Argatroban0.2gβ-環糊精1.0g硼酸1.8g四硼酸鈉0.5g氫氧化鈉適量滅菌淨化水適量總計100ml(pH7)製劑實施例3-內視灌注液。
按以下配方製備內視灌注液。
Argatroban0.15g葡萄糖0.15g咖啡因0.5g氯化鈉0.6g氯化鉀0.05g氯化鈣0.02g硫酸鎂0.03g碳酸氫鈉0.2g鹽酸適量滅菌淨化水適量總計100ml(pH7)按照本發明的水劑，通過使用至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物可以增強精氨醯胺在水中的溶解性，因此，其濃度可以增加至例如在內視手術時能抑制纖維蛋白形成的濃度。此外，與精氨醯胺一同使用咖啡因能增強精氨醯胺對光的穩定性。
因此，本發明可以增進精氨醯胺作為藥物的有效效用。
權利要求
1.一種水劑，它包含至少一種精氨醯胺，所述精氨醯胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學上可接受的鹽，它並包含至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物。
2.權利要求1的水劑，它包含濃度為0.01-20W/V%的環糊精。
3.權利要求2的水劑，它包含濃度為0.05-10W/V%的環糊精。
4.權利要求1的水劑，它包含濃度為0.01-3.0W/V%的咖啡因。
5.權利要求4的水劑，它包含濃度為0.05-2.0W/V%的咖啡因。
6.權利要求1的水劑，其中，環糊精是β-化合物。
7.權利要求1的水劑，其pH為3-9。
8.權利要求1的水劑，其pH為6-8.5。
9.提高精氨醯胺溶解性的方法，它包括將至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物加至含至少一種精氨醯胺的水溶液中，所述精氨醯胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學上可接受的鹽。
10.穩定精氨醯胺的方法，它包括將咖啡因加至含至少一種精氨醯胺的水溶液中，所述精氨醯胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯基]-2-哌啶羧酸、其一水合物及其藥學上可接受的鹽。
11.權利要求1的水劑，它是滴眼劑。
12.權利要求1的水劑，它是內視灌注液。
全文摘要
含至少一種精氨醯胺和至少一種選自環糊精和咖啡因的化合物的水劑，所述精氨醯胺選自(2R，4R)-4-甲基-1-[N
文檔編號A61K47/40GK1105857SQ9410404
公開日1995年8月2日 申請日期1994年4月22日 優先權日1993年4月22日
發明者池尻芳文, 澤嗣郎 申請人:千壽製藥株式會社, 三菱化學株式會社