合成用於選擇素抑制的化合物的方法
2023-05-09 20:03:31
/>其中R2、R3和p如上文所定義；以提供式IV化合物。2.根據權利要求l所述的方法，其中p為l;q為l;且R2和R3各自為H。3.根據權利要求1或2所述的方法，其中p為l;q為l;且Ri為氯。4.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的方法，其中式m化合物具有以下結構:其中R4如上文所定義。5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的方法，其中p為l;R2和R3各自為H;所述式III化合物具有以下結構formulaseeoriginaldocumentpage4其中R4如上文所定義；且所述式IV化合物具有以下結構:6.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的方法，其中R4為正十二垸基。7.根據權利要求1至6中任一權利要求所述的方法'其中所述式III化合物是由式II化合物與式HS-R4化合物反應而製備，其中R卜R4和q如上文所定義。8.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的方法，其中所述式III化合物是由式IIa化合物formulaseeoriginaldocumentpage5與式HS-R4化合物反應而製備，其中R4如上文所定義。9.根據權利要求7或8所述的方法，其中所述式II或IIa化合物是由式I化合物:與炔丙醇反應而製備，其中R!和q如上文所定義。10.根據權利要求7至9中任一權利要求所述的方法'其中所述式II或IIa化合物是由式Ia化合物與炔丙醇反應而製備。511.根據權利要求1至10中任一權利要求所述的方法，其中所述水解是在酸性介質中進行。12.根據權利要求1至11中任一權利要求所述的方法，其中所述水解是在硫酸甲醇溶液中進行。13.根據權利要求1至12中任一權利要求所述的方法，其中所述偶合是在包含醇和鹼的介質中進行。14.根據權利要求1至13中任一權利要求所述的方法，其中所述偶合是在包含氫氧化鉀水溶液和乙醇的介質中進行。15.根據權利要求7至14中任一權利要求所述的方法，其中使所述式II或IIa化合物與式HS-R4化合物反應是在包含鹼和有機溶劑的介質中進行。16.根據權利要求7至15中任一權利要求所述的方法，其中使所述式II或IIa化合物與式HS-R4化合物反應是在包含氫氧化鈉和N-甲基吡咯烷酮的介質中進行。17.根據權利要求9至16中任一權利要求所述的方法，其中使所述式I或Ia化合物與炔丙醇反應是在包含過渡金屬催化劑和金屬滷化物的介質中進行。18.根據權利要求17所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑為PdCl2(PPh3)2且所述金屬滷化物為Cul。19.一種合成方法，其包含(i)使式I化合物formulaseeoriginaldocumentpage6其中q為1、2或3;且各R!獨立地選自H、滷素、OH、CN、SH、NH2、Cw烷基、Od.6垸基、全滷烷基、d-6烷基磺醯胺、d-6單烷基胺、C"二烷基胺和d-6硫烷基；與炔丙醇反應，以形成式II化合物formulaseeoriginaldocumentpage7II其中R,和q如上文所定義；(ii)使所述式II化合物與式HS-R4化合物反應，其中R4為C^8烷基、(:6.18烯基、C^8炔基、C6-H)芳基、C6-M芳基垸基、<:6-14烷基芳基、具有約6到約18個碳原子的醚或具有約6到約24個碳原子的聚醚，以形成式III化合物formulaseeoriginaldocumentpage7其中R"R4和q如上文所定義；(iii)水解所述式m化合物以提供式iv化合物:formulaseeoriginaldocumentpage7IV其中B^和q如上文所定義；和(iv)使所述式IV化合物與式V化合物偶合:formulaseeoriginaldocumentpage8其中p為1、2或3;R2為H、滷素、OH、CN、SH、d-6垸基、OC!-6垸基、d—6全滷垸基、Cw硫烷基、<:6.14芳基或5-14元雜芳基；其中所述<:6—14芳基和所述5-14元雜芳基可各自視情況經至多三個選自由滷素、OH、CN、SH、NH2、d-6烷基、Od-6烷基、d-6全滷垸基和硫垸基組成的群組的取代基取代；且其中所述Q—6烷基、所述OC,-6垸基和所述C^硫烷基可各自視情況經至多三個選自由滷素、OH、CN、SH、NH2、OCu6烷基、Cw全滷垸基和d-6硫烷基組成的群組的取代基取代；且各R3獨立地選自H、卣素、OH、CN、SH、NH2、OC卜6烷基、C"全滷垸基和C"6硫院基；以提供式VI化合物formulaseeoriginaldocumentpage8其中R卜R2、R3、p和q如上文所定義。20.根據權利要求19所述的合成方法，其中p為l;q為l;R2和R3各自為H;且&為連接到苯環對位的氯。21.根據權利要求19或20所述的方法，其中步驟(i)包含提供包含式I化合物、過渡金屬催化劑、金屬滷化物、鹼和溶劑的混合物；和將炔丙醇加入所述混合物中以形成式II化合物。22.根據權利要求21所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑為PdCI2(PPh3)2，所述金屬滷化物為Cul且所述鹼為三(低碳垸基)胺。23.根據權利要求21或22所述的方法，其中所述溶劑包含乙酸乙酯。24.根據權利要求19至23所述的方法，其中步驟(ii)包含-提供包含式II化合物、溶劑和鹼的混合物；和將所述式HS-R4化合物加入所述混合物中以形成所述式m化合物。25.根據權利要求24所述的方法，其中所述鹼為金屬氫氧化物。26.根據權利要求24或25所述的方法，其中所述鹼為NaOH。27.根據權利要求24至26中任一權利要求所述的方法，其中所述溶劑包含N-甲基吡咯垸酮且所述鹼為NaOH。28.根據權利要求24至27中任一權利要求所述的方法，其包含通過加入水來中止所述反應。29.根據權利要求21至28中任一權利要求所述的方法，其中步驟(iii)包含提供包含式III化合物與醇的混合物；和將質子酸加入所述混合物中以形成所述式IV化合物。30.根據權利要求29所述的方法，其中所述質子酸為硫酸水溶液。31.根據權利要求29或30所述的方法，其中所述醇包含甲醇。32.根據權利要求21至31中任一權利要求所述的方法，其中步驟(iv)包含提供包含存於鹼水溶液中的式V化合物的混合物；加熱所述混合物；和將所述式IV化合物加入所述混合物中以形成所述式VI化合物。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述鹼為金屬氫氧化物。34.根據權利要求32或33所述的方法，其中所述鹼為KOH。35.根據權利要求1至34中任一權利要求所述的方法，其包含分離所述式VI化合物。36.根據權利要求9至35中任一權利要求所述的方法，其中所述式II化合物未經分離。37.根據權利要求7至36中任一權利要求所述的方法，其中所述式III化合物未經分離。38.根據權利要求1至37中任一權利要求所述的方法，其包含將所述式VI化合物轉化成其醫藥學上可接受的鹽、水合物或酯。39.—種醫藥組合物，其包含由權利要求1至38中任一權利要求所述的方法製備的式VI化合物或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或酯；和醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。全文摘要本發明涉及消炎物質領域，且更具體地說，涉及充當稱為選擇素的哺乳動物粘附蛋白的拮抗劑的化合物的製備。在一些實施例中，本發明提供製備治療選擇素介導的病症的化合物的方法，所述化合物具有式(VI)，其中R1、R2、R3、p和Q如說明書中所定義。文檔編號C07D221/10GK101277936SQ200680036909公開日2008年10月1日申請日期2006年10月5日優先權日2005年10月5日發明者王友初申請人:惠氏公司