二苄基生物素的脫苄方法
2023-05-10 11:25:36
專利名稱：二苄基生物素的脫苄方法
技術領域：
本發明涉及新的二苄基生物素選擇性的脫苄方法，該化合物在生物素合成的過程中以中間產物的形式形成，通常不需要分離。
D-(+)生物素是在一個多步反應中製備的，通常是按照Gerecke，Zimmermann以及Aschwanen在Helv.Chim.Acta 53(1970)991 ff.中所描述的方法，採用Gerecke變體來進行的。所有這些方法一個共同的特徵是在合成結束時形成了二苄基生物素(式I)，但其通常是不需要分離的。
迄今為止所有苄基基團的去除只能通過複合的多步反應。文獻中公開了使用甲磺酸進行脫苄反應的方法，但這些反應只能用於小規模的反應。由於環境保護的原因，相應的用鈉汞齊的反應不再被允許使用。因此本反應(特別是在大規模工業化時)實際上採用的是獨有的氫溴酸方法進行的，在極特殊的情況下也可採用鹽酸。然而，後者由於成本的原因不適於大規模的工業化過程。
儘管採用氫溴酸的反應給出了理論產率90％的產率，但它們具有嚴重的缺點。除了氫溴酸價格高之外，反應時間長，為24-36小時，在此期間，反應的溫度要保持在145℃，另外有苄基催淚劑的形成，故在進一步使用前，必須對其進行純化或用氫氧化鈉溶液進行解毒。進一步地，在生物素分子上有脫苄基副反應發生，其引起了大約50％反應產物的丟失，這意味著需要使用光氣在進一步的反應中將羰基重新插入分子。
在這些步驟進行之後，所使用的純度為85％的二苄基生物素轉化為純度為93％的生物素，產率為理論產率的90％。存在於產品中的雜質是不清楚的副反應中所形成的許多化合物。
因此，本發明的目標是提供一種二苄基生物素的脫苄方法，其可以在低溫下，利用較短的時間，採用便宜的試劑，以簡單的方式進行，並且可以給出高純度高產率的D-(+)生物素。
該目的可通過選擇性的苄基基團去除來製備D-(+)生物素的方法來達到，該方法包括a)向作為中間體形成的二苄基生物素的水溶液中加入無機酸，b)在中和至鹼性後，在有機溶劑的協助下，提取不需要的副產物及裂解產物，以及c)建立酸性pH，降低溫度，使游離的D-(+)生物素結晶，並分離出D-(+)生物素。
根據本發明所述，這個方法的優點是可以使用所得到的不純的二苄基生物素，例如按照DE-A1-4411101所述方法得到的中間體。採用這裡所描述的新方法，在除去氫化催化劑以及蒸餾除去溶劑後得到的殘餘物可以直接使用。
所採用的無機酸可以為硫酸和硝酸，特別為硫酸。後者使用的是70-80％的硫酸。
新方法的特徵在於無機酸是在25-115℃下加入的。
該方法如下進行待反應完成，中和至鹼性，在合適的有機溶劑(例如甲苯和二甲苯)的協助下，提取不需要的副產物及裂解產物，然後，當溶劑提取完成，調pH至弱酸性，特別是pH為6後，用活性炭處理含有D-(+)生物素的水溶液。冷卻反應溶液，調節pH至1-2後，游離的D-(+)生物素結晶析出，將其分離。
實驗發現，脫苄反應可以使用便宜的70-80％的硫酸代替較貴的氫溴酸來進行。令人驚奇的是，苄基基團的去除過程不影響羰基基團。這一優點使得脫苄反應後的光氣化步驟可以省略。在相當短的反應時間內(僅為2-4小時)，反應可在105-125℃下進行。由於沒有分離的苄基基團的溴化反應發生，因而也沒有催淚劑物質形成。
進一步地，與採用溴化氫的脫苄反應相比，D-(+)生物素的處理更為簡單。
脫苄反應後，將合適的有機溶劑(例如甲苯和二甲苯)加到反應混合物中。將溶液的pH調節至中性和鹼性之間。此過程可以通過加入稀水溶液形式的NaOH和KOH來進行。相分離之後，用鹼溶液進一步提取有機相，水相的pH調節至5.5-6.0。用活性炭處理此溶液，在約80℃下，在硫酸的幫助下，慢慢將pH降低至1.3，生成的溶液慢慢降至5℃，即有D-(+)生物素結晶出來。
用此方法得到的D-(+)生物素的純度為99％，其符合食品級質量。通過重結晶可以進一步提高其純度。
下列實施例將進一步解釋此新方法，但實施例中給出的參數並不是用來限制本發明。實施例比較實施例使用氫溴酸從二苄基生物素製備生物素將320g粗品二苄基生物素(含有約80％純的二苄基生物素，0.6mol)與1200g 40％的氫溴酸進行混合，混合物回流48小時。用水分離器將在此過程中形成的處於下層的溴苄(約200g)除去。蒸餾除去過量的氫溴酸。將殘餘物溶於1L水和300ml二甲苯中，將溶液加熱到90℃。使用NaOH溶液調pH至9，溶液分層。水層蒸發至半，用NaOH溶液調pH至12。抽空容器。保持pH為12，在30℃下，將130g光氣慢慢吹入抽空的容器中。當反應完成時，破壞真空，用硝酸或硫酸將pH降低至7.0。加5g活性炭，對其進行拋光過濾並加熱至80℃，用硝酸(或硫酸)將pH慢慢降低至1.5。混合物冷卻過夜後，抽濾沉澱的生物素並乾燥，得到135g生物素(含量約93％，相當於125g純生物素，0.51mol，理論值的85％)。實施例1使用硫酸從二苄基生物素製備生物素將320g粗品二苄基生物素(含有約80％純的二苄基生物素，0.60mol)與125g水進行混合，攪拌下將500g硫酸小心地加入其中，加入的速度以使溶液的溫度不超過115℃為宜。在115℃下繼續攪拌3小時。加入2.5L二甲苯，混合物首先用5L 9％ NaOH溶液中和，然後使之成鹼性。分出水相。二甲苯層用9％ NaOH溶液提取兩次以上，每次用量0.5L。將水相及來自反應後的NaOH相進行合併，在80℃下用硫酸調節pH至6。加入12g活性炭，混合物進行拋光過濾，用硫酸將pH慢慢降低至1.5。混合物冷卻過夜後，抽濾沉澱的生物素並乾燥，得到128g生物素(含量約99％，相當於126g純生物素，0.52mol，理論值的86％)。
權利要求
1.通過選擇性的苄基基團去除製備D-(+)生物素的方法，其包括a)向作為中間體形成的二苄基生物素的水溶液中加入無機酸，b)在中和至鹼性後，在有機溶劑的協助下，提取不需要的副產物及裂解產物，以及c)建立酸性pH，降低溫度，使游離的D-(+)生物素結晶，並分離出D-(+)生物素。
2.權利要求1中所述的方法，其特徵是使用了不純的二苄基生物素。
3.權利要求1和2中所述的方法，其特徵是所用的無機酸為硫酸和硝酸。
4.權利要求1-3中一或多個中所述方法，其特徵是採用的是硫酸。
5.權利要求1-4中一或多個中所述方法，其特徵是採用的是70-80％的硫酸。
6.權利要求1-5中一或多個中所述方法，其特徵是無機酸是在25-115℃的溫度下加入的。
7.權利要求1-6中一或多個中所述方法，其特徵是待反應完成，中和至鹼性後，在選自甲苯和二甲苯的有機溶劑協助下，提取不需要的副產物及裂解產物。
8.權利要求1-7中一或多個中所述方法，其特徵是當溶劑提取完成後，調pH至弱酸性，並用活性炭處理含有D-(+)生物素的水溶液。
9.權利要求8中所述的方法，其特徵為pH調節至6。
10.權利要求1-8中一或多個中所述方法，其特徵是調節pH至1-2後，冷卻反應溶液，有D-(+)生物素結晶析出，然後將其分離。
全文摘要
本發明涉及新的二苄基生物素選擇性的脫苄方法,該化合物在生物素合成的過程中以中間產物的形式形成,但其通常不需要分離。
文檔編號C07D495/04GK1251106SQ98803623
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月17日 優先權日1997年3月27日
發明者U·海萬格, H·柏林格, H－R·馬勒 申請人:默克專利股份有限公司