短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥納米藥物及其製備方法

2023-05-25 21:03:31

專利名稱：短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥納米藥物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及抗癌藥物輸送領域，具體涉及一種短鏈聚乙二醇(OEG)修飾的苯丁酸氮芥(CBL)納米藥物及其製備方法。
背景技術：
苯丁酸氮芥(CBL)又名瘤可然，氯氨布布西，氯氨布西，為氮芥衍生物，作用與環磷醯胺相似，對多種腫瘤有抑制作用，臨床用於慢性淋巴細胞白血病、淋巴肉瘤、何金傑氏病、卵巢癌、乳腺癌、絨毛上皮瘤、多發性骨髓瘤等，是較為成熟的抗癌藥物，但是由於其水溶性差，所以很難充分發揮其藥效。通過將CBL與載體結合製備可以改善其水溶性，並能通過腫瘤的高通透性和滯留效應(即EPR效應)選擇性地在癌症組織富集，達到有效殺死癌細胞而 減少傷害正常組織的效果，引起了廣泛的研究興趣。多種載體被用來與CBL結合製備納米藥物。如Song等通過納米乳液包埋製備納米藥物，解決了原藥的溶解性問題(Song HL, Nie SF, Yang XG, et al. Characterizationand in vivo evaluation of novel lipid - chlorambucil nanospheres preparedusing a mixture of emulsifiers for parenteral administration, InternationalJournal of Nanomedicine 2010 (5) : 933-942)。Ganta 等通過聚乙二醇修飾的長效納米乳液輸送CBL,得到了更好的藥物動力學性能(Ganta S，Sharma P, Panton Jff,et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of chlorambucil delivered inlong-circulating nanoemulsion, Journal of Drug Targeting，2010，18(2):125-133)。Bielawski等通過將CBL與聚醯胺胺樹枝狀大分子鍵合製備了納米藥物，發現與原藥相比具有更好的抗癌性能(Bielawski, K，Bielawska, A, Muszyn ' ska A, Cytotoxic activityof G3 PAMAM-NH2 dendrimer—chlorambuciI conjugate in human breast cancer cells,Environmental Toxicology and Pharmacology, 2011，32:364-372)。Huang 等通過將 CBL與超枝化的磷脂聚合物鍵合製備了可降解的納米藥物，能夠有效地抑制癌細胞的增長(LiuJ, Huang ff,Pang Y,The in vitro biocompatibility of self-assembled hyperbranchedcopolyphosphate nanocarriers, Biomaterials, 2010, 31 5643-5651)。徐海星、許沛虎、黃志軍等人在中國專利申請CN102100915 A中公開了一種包含磁流體的CBL藥物輸送體系，該體系由PEG-HA-CHL組分和Fe3O4磁流體組分按重量比為I : 1_5的比例混合配製而成，其中，PEG-HA-CHL組分的組分含量按重量份數計為苯丁酸氮芥20-100，PEG 500-1500，HA100-500, DCC 10-50，DMAP 1-10，丁二酸酐 100-500，EDC 10-50，亞硫酸氫鈉 20-100 ;該體系可以利用外在的磁場實現藥物的靶向輸送。上述所有的這些體系都使用了大量的載體，導致載藥量低，同時大量結構複雜的載體的使用，容易引起生物相容性問題，成藥性差。

發明內容
本發明的目的在於針對現有CBL輸送技術的不足，提供了一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物(OEG-CBL)及其自組裝形成的納米藥物，並提供了它們的製備方法。
一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物，結構式為式I所示
權利要求
1.一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物，其特徵在於，結構式為式I所示
2.一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物的製備方法，包括步驟 以苯丁酸氮芥與端基為甲基的聚乙二醇為原料，I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽為催化劑，吡啶為反應溶劑，使苯丁酸氮芥中的羧基與端基為甲基的聚乙二醇中的羥基反應，製備短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物； 其中，所述的端基為甲基的聚乙二醇的結構式為式II所示
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的反應條件為在氮氣或惰性氣體保護中於18°C 30°C的環境溫度下反應至少48小時。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，苯丁酸氮芥與端基為甲基的聚乙二醇的摩爾比為I 2: I。
5.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，催化劑與端基為甲基的聚乙二醇的摩爾比為I 2: I。
6.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，反應結束後將反應液倒入正己烷中沉澱，分離出沉澱，用適量氯仿溶解後再用正己烷沉澱，重複操作，收集沉澱，過100-200目粗孔柱層析矽膠柱提純，得到短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述的過100-200目粗孔柱層析矽膠柱提純的條件為洗脫劑為乙酸乙酯，以及二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混合溶劑，先由乙酸乙酯衝洗至無過量CBL，換由二氯甲烷和甲醇體積比為1:1的混合溶劑衝洗得到短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物。
8.一種用權利要求I所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物在水溶液或pH為-6. 5^7. 5的緩衝溶液中組裝形成的納米藥物溶液。
9.根據權利要求8所述的納米藥物溶液的製備方法，包括步驟先將權利要求I所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物溶於四氫呋喃中製成溶液，然後將溶液滴加入攪拌的去離子水中，經攪拌和超聲振蕩後，旋蒸除去四氫呋喃，得到納米藥物溶液； 或者，包括步驟將權利要求I所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物分散在水或pH為6. 5^7. 5的緩衝溶液中，經攪拌和超聲振蕩，得到納米藥物溶液。
10.根據權利要求I所述的短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物或權利要求8所述的納米藥物溶液在製備治療癌症的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種短鏈聚乙二醇修飾的苯丁酸氮芥藥物，結構式為式Ⅰ所示，式Ⅰ中OEG鏈段的數均分子量為198~1998。該藥物為兩親性抗癌藥物，能夠在水或緩衝溶液中自組裝形成納米顆粒，具有血液循環時間長，可超通透和滯留效應靶向腫瘤，可以更加有效地利用腫瘤的EPR效應靶向癌症組織，且與其他的苯丁酸氮芥的藥物系統相比，具有載要率高，成藥性強等優點，有望用於多種腫瘤的臨床治療。
文檔編號A61P35/02GK102698285SQ20121018742
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月4日 優先權日2012年6月4日
發明者唐建斌, 申有青, 隋梅花, 韓玉鑫 申請人:浙江大學