二醯甘油o-醯基轉移酶1型酶的抑制劑的製作方法

2023-05-24 15:49:51

二醯甘油o-醯基轉移酶1型酶的抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)化合物：其中Q、G1、G2和G3如本文中所定義。本發明還公開了藥物組合物以及用於治療DGAT-1相關疾病或病症的方法。
【專利說明】二醯甘油0-醯基轉移酶1型酶的抑制劑
[0001]本申請是申請號為「200880022907.0」，發明名稱為「二醯甘油0-醯基轉移酶1型酶的抑制劑」的發明專利申請的分案申請。
發明領域
[0002]本發明公開了為二醯甘油0-醯基轉移酶1型(DGAT-1)酶的抑制劑的化合物。本發明還包括用所述化合物抑制二醯甘油0-醯基轉移酶1型的活性的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
[0003]發明背景
[0004]甘油三酯代表真核生物能量儲存的主要形式，甘油三酯代謝的疾病或失調牽涉肥胖症、胰島素抵抗、II型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和風險的增加(Lewis等人，Endocrine Reviews23:201, 2002)。在瘦肌肉組織例如肝、肌肉和其他周圍組織儲存過量甘油三酯導致那些組織的脂質誘導功能紊亂；因此，減少無脂肪部位脂肪積累似乎有益於脂毒性的治療(Unger, R.H.Endocrinology, 144:5159-5165, 2003) ?在白脂肪組織(WAT)積累過量甘油三酯導致肥胖症、與減少壽命有關的病症、II型糖尿病、冠狀動脈病、高血壓、中風和某些癌症的發生(Grundy，S.M.Endocrinel3 (2): 155-165，2000)。肥胖症在現代社會是一種非常普遍的慢性疾病，而當前的藥理學治療選擇受到限制，造成需要開發治療肥胖症的安全有效的藥劑。
[0005]二醯甘油0-醯基轉移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步驟的膜結合酶。已經表徵了表現出DGAT活性的兩種酶:DGAT-1 ( 二醯甘油0-醯基轉移酶1型)(U.S.專利6，100,077 ;Cases，等人，Proc.Nat.Acad.Sc1.95:13018-13023,1998)和 DGAT_2( 二醯甘油 0-醯基轉移酶 2 型)(Cases,等人，J.Biol.Chem.276:38870-38876, 2001)。DGAT-1 和DGAT-2僅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗飲食引起的肥胖症，並對胰島素和勒帕茄鹼的敏感性增加(Smith，等人，Nature Genetics25 =87-90,2000 ；Chen 和 Farese, Trends Cardiovasc Med.10: 188, 2000 ；Chen 等人，J.Clin.1nvest.109:10049,2002)。DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪變性，表明能量消費增加，而組織的甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代謝外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代謝，並且與野生型小鼠相比，在糖負荷後葡萄糖和胰島素水平較低。與野生型和純合同窩生仔畜相比，雜合DGAT-1+ / -動物中的部分DGAT-1缺陷足以對體重、肥胖以及胰島素和葡萄糖代謝傳遞中間表型(Chen 和 Farese, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25:482-486,2005)，並且已報 告小分子DGAT-1抑制劑使飲食引起的肥胖(D10)小鼠減重(US2004 /0224997)。DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制劑報告的藥理學活性表明，通過抑制DGAT-1酶有效阻斷二醯甘油轉化成甘油三酯的小分子的發現可用於治療肥胖症和與甘油二酯失調相關的其他疾病。
[0006]發明概述
[0007]本發明一方面涉及式(I)化合物，
[0008]
【權利要求】
1.式⑴化合物，
2.具有式(II)的權利要求1的化合物，
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W2是Ν。
4.具有式(III)的權利要求1的化合物，
5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，並且X是氫或烷基。
6.權利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是0，並且X^-(CRgRh)u-C(0)0(R10)。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Rg和Rh各自獨立地是氫或烷基，u是1，且R1(l是氫。
8.權利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中與它們所連接的碳原子一起是3-6元環烷基，其中與環烷基環的環碳連接的1、2、3或4個氫原子任選被選自下列的基團替代:烷基、滷素、-CN、滷代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CReRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CReRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
9.權利要求6的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中IT和Rd與它們所連接的碳原子一起是式(c)的單環雜環，其中與單環雜環的環碳連接的1、2、3或4個氫原子任選被選自下列的基團替代:烷基、滷素、-隊滷代烷基、-C(0)0(R8)、-C(0)N(R8)(R9)、- (CRcRf) t-C (0) 0 (R8)和-(CRcRf) t_C (0) N (R8) (R9)。
10.權利要求9的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中W6是0或N(RX)。
11.權利要求4的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中L1是-(ClfROs-，且 X 是-C(0) 0H。
12.選自下列的權利要求1的化合物:N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{4-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' -[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；4- (5- {4- [ (5，7- 二甲基-1，3-苯並喝唑-2-基)氨基]-3-氟苯基} -1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯並喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4-(5-{2-氯-4-[ (7-氯-1，3-苯並喝挫-2-基)氨基]苯基}_1，3_噻唑_2_基)四氫-2H-吡喃-4-醇；4- (5- {4- [ (7-氯-1, 3-苯並喝唑-2-基)氨基]-2-甲基苯基}-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-醇；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' _{6-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡啶-3-基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]_2_氟苯基} -Ν' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-(2，5- 二氟苯基)-N ' -{4-[2-(1-乙基-4-羥基哌啶-4-基)_1，3_ 噻唑-5-基]-2-氟苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {6-[2-(1-羥基環戊基)-1，3-噻唑-5-基]吡唆_3_基}脲；4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基氨基甲酸苯酯；^{4-[2-(4-羥基四氫-2!1-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}哌啶_1_甲醯胺；3- (5- {4- [ ({[2-氟-5- (二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羥基吡咯烷-3-基)-1，3_噻唑-5-基]苯基}脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(3_羥基-1-甲基吡咯烷_3_基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；N-{4-[2-(1-乙基-3-羥基吡咯烷-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基} -N' - [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羥基環戊基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羥基環戊 基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}-N' - [3-(三氟甲基)苯基]脲；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' - {4-[2-(1-羥基環丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}服；N-{4-[2-(1-羥基環丁基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}_N' -[3-(三氟甲基)苯基]脲；(±)-順式-3-羥基-3-{4 ' -[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，-聯苯-4-基}環戊烷甲酸；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N' -{4-[2-(1-甲氧基環戊基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}脲；{[1-(5_{4-[({[2_氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1- (5- {4-[ (二環[4.2.0]羊 _1，3, 5_ 二稀-7-基羰基)氨基]苯基} -1，3-噻唑-2-基)環丁基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2_氟苯基)乙醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環丁基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳_3_基)-1, 3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(4_{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環戊基]氧基}乙酸；(±)_順式-3-(4, -{[(2-氟苯基)乙醯基]氨基}-1，1'-聯苯-4-基)-3-羥基環戊烷甲酸；[(1-{5-[4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-3，4-二氧代環丁-1-烯-l-基}氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}環丁基)氧基]乙酸；{[1-(5-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}_4_甲基-1，3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基-5-{4-[({[3_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(4-甲基_5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；{[1-(5_{6_[ ({[2-氟_5_( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1,3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；2-{[1-(5-{6-[ ({[3-( 二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3-基) -1, 3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}丙酸；2_ {[1-(5-{6-[(苯胺基羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-2-基)環戊基]氧基}丙酸；{[1-(5-{4-[(7-甲基-1，3-苯並喝唑-2-基)氨基]苯基}-1，3_噻唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；N- {4- [2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基} -2- [3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺；2-(2,4- 二氟苯基)-N- {4-[2- (4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙醯胺；2-(2, 5- 二氟苯基)-N-{4-[2-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)_1，3-噻唑-5-基]苯基}乙醯胺；[(1-{5_[4-(苯甲醯基氨基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}環丁基)氧基]乙酸；({1-[5-(4-{[(3_氟苯基)乙醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；({1-[5_(4-{[4-(三氟甲基)苯甲醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[2_氟-5-(三氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}環丁基)氧基]乙酸；{[1-(5_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶-3-基}-1，3_噯唑-2-基)環戊基]氧基}乙酸；({1-[5-(4-{[(2，5_ 二氟苯基)乙醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，5_ 二氟苯基)乙醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；({1-[5-(4-{[(3，4_ 二氟苯基)乙醯基]氨基}苯基)-1，3_噻唑-2-基]環丁基}氧基)乙酸；{[1-(4-{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環戊基]氧基}乙酸；2-(1- (2-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環丁氧基)乙酸；1-(5- (4- (4-氧雜-1-氮雜二環[3.2.1]辛-5-基)苯基)吡啶-2-基)-3-苯基脲；2-(1-(3-氟-4-(6-(3-(3-(二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環戍基氧基)乙酸；2-(1- (3-氟-4- (6- (3- (3- ( 二氟甲基)苯基)脲基)吡唳-3-基)苯基)環丁氧基)乙酸；[(1-{5-[4-({[(2_氟苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]吡啶_2_基}環戊基)氧基]乙酸；[1-(4_{6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡啶_3_基}苯基)環戊基]乙酸；(1-{4-[6-({[(2_氟苯基)氨基 ]羰基}氨基)吡啶-3-基]苯基}環戊基)乙酸；{[1-(2-氟-4-{6-[({[3_(二氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]吡唳-3_基}苯基)環丁基]氧基}乙酸；[(1-{2_氟_4-[6-( {[3_( 二氟甲基)苯基]乙醯基}氨基)吡唳-3-基]苯基}環丁基)氧基]乙酸；和{[1-(3-氟-4' _{[6-(三氟甲氧基)-1，3_苯並噻唑-2-基]氨基}-1，1 '-聯苯-4-基)環丁基]氧基}乙酸；或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
13.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖症、血漿甘油三酯升高、代謝症候群、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個體施用權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合的步驟。
14.權利要求13的方法，所述方法還包括與一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素模擬劑、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、煙酸和他汀類藥物的藥劑共同給藥的步驟。
15.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合與可藥用載體。
16.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，一種或多種選自DPPIV抑制劑、腸降血糖素模擬劑、二甲雙胍、非諾貝特、利莫那班、西布曲明、奧利司他、他汀類藥物和煙酸的藥劑，以及可藥用載體。
17.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖症、血漿甘油三酯升高、代謝症候群、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個體施用權利要求15的藥物組合物的步驟。
18.治療疾病的方法，所述疾病選自2型糖尿病、肥胖症、血漿甘油三酯升高、代謝症候群、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括給有此需要的個體施用權利要求16的藥物組合物的步驟。
【文檔編號】C07D213/40GK103641823SQ201310546161
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2008年4月30日 優先權日:2007年4月30日
【發明者】A.S.朱德, M.M.穆爾赫恩, R.R.尹加, P.R.凱姆, A.J.索爾斯 申請人:Abbvie 公司