製備1－氯－3－(n－取代)－叔丁氧甲醯胺基－3－取代－2－丙酮的方法

2023-05-24 20:04:06

專利名稱：製備1－氯－3－(n－取代)－叔丁氧甲醯胺基－3－取代－2－丙酮的方法
技術領域：
本發明涉及一種以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為原料製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法。
背景技術：
以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為原料，氯化氫氣體為氯代試劑製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮，由於氮原子上的叔丁氧甲醯基在氯化氫氣體條件下極易分解，一般認為在通入氯化氫氣體時該基團不可能穩定存在，因此還沒有用氯化氫氣體作氯代試劑成功進行上述反應的文獻報導。日本專利05-117169公開了一種用金屬氯化物為氯代試劑製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，由於金屬氯化物價格相對較高，反應產生的金屬陽離子也增加了三廢治理的負擔，生產成本較高，同時反應產生的金屬陽離於存在工業汙染。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，該方法以氯化氫氣體為氯代試劑、生產成本低且無金屬陽離子工業汙染。
為解決上述技術問題，本發明的的技術方案為該方法以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為原料，所述原料和製備物的化學結構分別為式(I)和式(II)，且式(I)和式(II)為3S或3R構型的光學異構體或消旋體， 其中Boc為叔丁氧甲醯基，R1為氫、Boc或與R2共同成環，R2為氫、C1-12的直鏈、支鏈或環狀的烷基、C6-12的芳烷基或與R1共同成環，該方法包括下述順序的步驟(1)先將式(I)的化合物溶解於乾燥溶劑中；(2)在惰性氣體的保護下向上述溶液通入乾燥的氯化氫氣體，式(I)化合物與氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1～1∶10，反應溫度為-40℃～40℃；(3)減壓旋幹溶劑，得到式(II)的化合物。
所述式(I)和式(II)中R1與R2共同組成3-7元環。
所述乾燥溶劑為四氫呋喃和乙醚或四氫呋喃和1，4-二氧六環組成的混和溶劑。式(I)化合物與四氫呋喃的摩爾濃度比為0.1～1.0，與乙醚或1，4-二氧六環的摩爾濃度比為0.17～2.0，四氫呋喃與乙醚或1，4-二氧六環的體積用量比為1∶2。
所述式(I)化合物與氯化氫氣體的摩爾用量比優選1∶1～1∶6，最優選1∶1。
所述反應溫度優選-20℃～25℃，進一步優選0℃～25℃，最優選0℃。
本發明以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為原料，氯化氫氣體為氯代試劑，通過控制原料和氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1～1∶10以及反應溫度為-40℃～40℃，實現了以氯化氫氣體作氯代試劑製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的上述反應，其收率達80％以上；另外氯化氫氣體來源方便，價格低廉，反應乾淨，三廢治理負擔小，生產成本低，環境友好。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。
實施例1實驗室將35mmol的(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲醯胺基-3-甲基-2-丙酮溶於100ml四氫呋喃和200ml乙醚組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在0℃及氬氣保護下通入乾燥的35mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到6.4克目的產物，為白色固體，收率83％。對目的產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(600MHz，CDCl3)數據δ1.37(d，3H)，1.44(s，9H)，4.26(m，2H)，5.08(s，1H)。[α]D20＝-48.3(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲醯胺基-3-甲基-2-丙酮。
實施例2實驗室將48mmol(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲醯胺基-3-(2』-甲基丙基)-2-丙酮溶於100ml四氫呋喃和200ml乙醚組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在10℃及氖氣保護下通入乾燥的96mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到目的產物11.8克，為白色固體，收率93％。對目的產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(600MHz，CDCl3)數據δ0.9(m，3H)，0.96(d，1H)，1.10(m，3H)，1.14(m，1H)，1.37(m，1H)，1.44(s，9H)，1.90(m，1H)，4.24(m，2H)，4.40(m，1H)，5.0(d，1H)。[α]D20＝-37.1(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲醯胺基-3-(2』-甲基丙基)-2-丙酮。
實施例3實驗室將76mmol(±)-1-重氮-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶於100ml四氫呋喃和200ml 1，4-二氧六環組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在25℃及氬氣保護下通入乾燥的228mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到白色固體21.0克，收率92.5％。對目的產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(300MHz，CDCl3)數據δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D20＝0(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(±)-1-氯-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
實施例4實驗室將143mmol(3S)-1-重氮-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶於200ml四氫呋喃和400ml 1，4-二氧六環組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入1000ml三口瓶中，在40℃及氬氣保護下通入乾燥的143mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到淡黃色固體41.5克，以乙醇重結晶得34克白色固體，收率80％。對終產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(300MHz，CDCl3)數據δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D20＝34.0(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(3S)-1-氯-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
實施例5實驗室將120mmol(3R)-1-重氮-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮溶於200ml四氫呋喃和400ml乙醚組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入1000ml三口瓶中，在-20℃及氬氣保護下通入乾燥的720mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到淡黃色固體41.5克，以乙醇重結晶得29克白色固體，收率82％。對終產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(300MHz，CDCl3)數據δ1.40(s，9H)，3.0-3.1(m，2H)，3.9-4.2(dd，2H)，4.65(m，1H)，5.0(d，1H)，7.15-7.24(d，2H)，7.3(m，3H)。[α]D20＝+33.2(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(3R)-1-氯-3-叔丁氧甲醯胺基-3-苯甲基-2-丙酮。
實施例6實驗室將100mmol(2S)-2-重氮乙醯基-1-叔丁氧甲醯基吡咯啶溶於100ml四氫呋喃和200ml 1，4-二氧六環組成的混合溶劑中，再將上述混合溶液置入500ml三口瓶中，在-40℃及氬氣保護下通入乾燥的150mmol氯化氫氣體，減壓旋幹溶劑，得到22.8克終產物，為淡黃色固體，收率92％。對終產物作結構鑑定，其1H核磁共振譜儀1H-NMR(300MHz，CDCl3)數據δ1.40(s，9H)，1.9(m，4H)，3.4(m，2H)，4.1-4.2(dd，2H)，4.5(m，1H)。[α]D20＝-37.7(c＝1.0，EtOH)。表明該產物為(2S)-2-氯乙醯基-1-叔丁氧甲醯基吡咯啶。
上述實施例中，乾燥的氯化氫氣體和1-重氮-3(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為自製品。氯化氫氣體採用兩種方式獲得一種由硫酸與氯化鈉反應獲得，另一種是將濃鹽酸滴入濃硫酸製得。1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮由重氮甲烷與叔丁氧甲醯基保護的相應的胺基酸反應製得。減壓旋幹所用旋轉蒸發儀購自上海貝凱生物化工設備有限公司，其型號BC-202B，規格2L。
權利要求
1.一種製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，該方法以1-重氮-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮為原料，所述原料和製備物的化學結構分別為式(I)和式(II)，且式(I)和式(II)為3S或3R構型的光學異構體或消旋體， 其中Boc為叔丁氧甲醯基，R1為氫、Boc或與R2共同成環，R2為氫、C1-12的直鏈、支鏈或環狀的烷基、C6-12的芳烷基或與R1共同成環，其特徵在於該方法包括下述順序的步驟(1)先將式(I)的化合物溶解於乾燥溶劑中；(2)在惰性氣體的保護下向上述溶液通入乾燥的氯化氫氣體，式(I)化合物與氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1～1∶10，反應溫度為-40℃～40℃；(3)減壓旋幹溶劑，得到式(II)的化合物。
2.根據權利要求1所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述式(I)和式(II)中R1與R2共同組成3-7元環。
3.根據權利要求1所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述乾燥溶劑為四氫呋喃和乙醚或四氫呋喃和1，4-二氧六環組成的混和溶劑。
4.根據權利要求3所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述式(I)化合物與四氫呋喃的摩爾濃度比為0.1～1.0，與乙醚或1，4-二氧六環的摩爾濃度比為0.17～2.0，四氫呋喃與乙醚或1，4-二氧六環的體積用量比為1∶2。
5.根據權利要求1所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述式(I)化合物與氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1～1∶6。
6.根據權利要求5所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述式(I)化合物與氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1。
7.根據權利要求1所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述反應溫度為-20℃～25℃。
8.根據權利要求7所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述反應溫度為0℃～25℃。
9.根據權利要求8所述的製備1-氯-3-(N-取代)-叔丁氧甲醯胺基-3-取代-2-丙酮的方法，其特徵在於所述反應溫度為0℃。
全文摘要
本發明公開了一種製備1－氯－3－(N－取代)－叔丁氧甲醯胺基－3－取代－2－丙酮的方法。該方法以1－重氮－3－(N－取代)－叔丁氧甲醯胺基－3－取代－2－丙酮為原料，氯化氫氣體作氯代試劑，先將原料溶解於乾燥溶劑中，然後在惰性氣體的保護下向上述溶液通入乾燥的氯化氫氣體，原料與氯化氫氣體的摩爾用量比為1∶1－1∶10，反應溫度為－40℃－40℃，最後減壓旋幹溶劑。該方法以氯化氫氣體作氯代試劑，通過控制氯化氫氣體的量和反應溫度來實現上述反應，且該方法生產成本低、不存在金屬陽離子的工業汙染。
文檔編號C07C271/18GK1706819SQ200510057068
公開日2005年12月14日 申請日期2005年5月19日 優先權日2005年5月19日
發明者孫健, 林川華 申請人:重慶博騰科技有限公司, 孫健